De la Physiopathologie à la thérapeutique

1. De la Physiopathologie à la thérapeutique Rodez le 26 Mars 2004

2. Les leçons de l’épidémiologie • 5 à 10% des SLA sont familiales • Incidence est uniforme dans tous les pays • Incidence augmente avec l’âge • Taux de mortalité est uniforme • Le sex ratio (H/F) est de 1,5/1 • Il n’y a pas de facteur de risque clairement établi, en dehors de l’activité physique • Le pronostic est sévère mais hétérogène

4. Clinique : Critères d’Airlie House 1998 • Atteinte clinique et EMG du MNC et du MNP dans ≠ territoires • Caractère évolutif • Absence de signes surajoutés • Absence de marqueur paraclinique

5. La SLA est une maladie à inclusions

6. Dilatations axonales : Neurofilaments agrégés • Les agrégats de NFs sont bien tolérés par les neurones • Par contre, ce qui semblent intervenir ce sont les types de chaînes. La durée de vie des souris mutées est améliorée par : • La diminution des chaînes légères (+15%) • L’augmentation des chaînes lourdes (+65%)

7. Susceptibilité génétique Agents environnementaux Inclusions d’ubiquitine Dilatations axonales MORT NEURONALE SLA

9. Glutamate et Calcium (D ’après Jackson M. et Rothstein J.D., 1999)

10. Etudes rétrospectives riluzole: durée de vie moyenne

11. Gabapentine (3,6g/d), 9 months, N= 204 patients

12. Gabapentine: phase III results Maximal voluntary isometric contraction Forced Vital Capacity Placebo: 96 patients/Gabapentin: 101 patients Placebo: 96 patients/Gabapentin: 100 patients

13. Topiramate (800mg/d), 12 months, N= 296 Maximal voluntary isometric contraction Placebo/Topiramate: ratio 1:2

14. Les résultats des essais des antiglutamatergiques • Si les antiglutamates ont le même profil pharmacologique: pourquoi l’un est actif et les autres non? • Est il sûr que le riluzole est actif par un mécanisme glutamatergique? • Si non, alors quelle hypothèse est la bonne?

15. Le gène SOD1 • Chez les patients FALS : • Extrême variabilité de : l’activité enzymatique, de la résistance à la protéolyse, de la demi vie • sans corrélation avec les paramètres cliniques • Les souris transgéniques expriment une maladie comparable à celle de l’homme • Les mutations SOD knock out n’expriment pas la maladie La mutation SOD : un gain de fonction

16. H2O Glutathion peroxydase Catalase H2O2 °OH Zn SOD1 O2 °O2- NO-TYR ONOO- NO Anomalies de certaines voies biochimiques peroxydation nitration

17. Aucun de ces processus n’est à lui seul responsable : • Le concept de nitration repose essentiellement sur la notion d’une « métallation » incomplète en ion Zn de la SOD mutée, ce qui n’est pas observé dans la plupart des mutations. • Le concept de peroxydation est discuté • Souris mutée: • Il n’y a pas d’augmentation significative des radicaux carbonyls, • ni d’augmentation significative de l’activité de peroxydation • les antiradicalaires n’ont aucune activité protectrice • Mais, rôle protecteur: • des catalases modifiées • des carboxyfullerenes • de la vitamine E, et de la N-acétyl cysteine

18. Dans les deux processus • Le rôle du cuivre • N’a pas été confirmé par les données chez les souris mutées n’exprimant pas la CSS (Subramaniam, Nature Neuroscience 2002)

19. Les agrégats, une autre hypothèse La SOD mutée: une protéine instable ? Interfère avec la voie ubiquitine proteasomeEn inhibant les proteasomes par des complexes protéiques insolublesCette voie est régulée par des protéines chaperonsqui contribuent à la formation d’agrégosomes perturbant le flux axonal Les inclusions d’ubiquitine en écheveau

20. Le rôle possible des astrocytes • Ils sont indispensables à la survenue de la dégénérescence motoneuronale • Ils contiennent aussi des agrégats de SOD mutée • Ils interviennent dans la recapture du glutamate • Ils sont dans la SLA particulièrement vulnérable au stress oxydant (Kim et coll., Exp.Neurol., 2003)

21. Qui aggravent le stress oxydant et l’entrée de Ca, Qui modifient le statut énergétique cellulaire (phase nécrotique) Et qui contribuent à déclencher soit une apoptose, soit une nécrose La SOD mutée induit des anomalies mitochondriales

22. Une étude récente (Takeuchi et coll., J. Biol.Chem., 2002) • Confirme le fait que c’est la localisation mitochondriale de la SOD1 mutée qui est critique dans le déclenchement des mécanismes apoptotiques • Que c’est cette localisation qui déclenche la libération de la cytochrome c mitochondriale

23. L’activation de la voie mitochondriale • La caspase 1 fait partie du groupe des inflammosomes. • Elle intervient dans la formation de l’IL-1béta qui intervient dans la réaction inflammatoire • Cette réaction peut être contrôlée par la Cox2 et la Minocycline

25. Traitement étiologique Le passé Le futur

26. Essais thérapeutiques publiés • TRH • cyclophosphamide, ciclosporine, azathioprine, irradiation lymphoïde totale • guanidine, amantadine, isoprinosine, a interféron, tilorone • physostigmine, THA, 3-4 diaminopyridine • cocktail, acétyl-cystéine, sélégiline • AAB, L-thréonine, dextrométorphan, vérapamil, nimodipine, lamotrigine, gabapentin, riluzole • gangliosides, GH, BDNF, CNTF, IGF-1

27. Les facteurs de croissanceun échec prévisible

28. Plus de décès dans les études CNTF Myotrophine

29. 1 0.8 0.6 Probability of PAV-Free Survival Log Rank Tests 0.4 Placebo BDNF 25 vs Placebo: p=0.80 BDNF 150 vs Placebo: p=0.18 BDNF 25 0.2 BDNF 150 0 0 3 6 9 12 15 18 Month from randomisation BDNF intrathecal:PAV/Death 0.61 0.57 0.49

30. Sous cutané • CNTF: deux études négatives • BDNF: deux études négatives • Myotrophin : deux études négatives

31. 1923 2941 1923 2941 DTP VC Xaliproden : critères primairesune interaction potentielle avec le riluzole?

32. Xaliproden seul: un effet dose sur la fonction respiratoire et non sur la survie Dose Effect No Dose Effect

33. Creatine:

34. Perspectives thérapeutiques • Agir sur les différents mécanismes de la maladie • Essayer de combiner les actions de plusieurs médicaments • Agir en priorité: • Sur l’apoptose • Sur l’inflammation • Sur le glutamate • Sur les mitochondries • Le stress oxydant: NOS

35. En cours ou à venir en France