140 likes | 430 Views
Toxikologie. Miloslav Pouzar. adresa: ÚOŽP, Nám Čs. legií 565, Pardubice 530 02 e-mail: milan.pouzar @ upce.cz, pouzar@mpouzar.net home page: www.mpouzar.net tel: 46 603 7196, GSM: 608 171531 lab: 3p, č. dveří 434.
E N D
Toxikologie Miloslav Pouzar adresa: ÚOŽP, Nám Čs. legií 565, Pardubice 530 02 e-mail: milan.pouzar@upce.cz, pouzar@mpouzar.net home page: www.mpouzar.net tel: 46 603 7196, GSM: 608 171531 lab:3p, č. dveří 434
Opravuji neustále na Glasgow University množství písemných prací, esejů studentů. Některé jsou vynikající, protože určití studenti jsou nadaní. Jiné práce jsou velmi špatné. Nemohu dělat nic jiného, než že dám špatné práci špatnou známku. V Glasgow to studenti uznají, protože učitel je pro ně autorita: kromě toho písemné práce se opravují anonymně a opravují je dva nebo tři učitelé po sobě, takže výsledná známka je kolektivním rozhodnutím. V ČR jsou hodnoty zcela rozkolísané a pokud například poukážu svým českým studentům, že mají špatný jazyk a styl, budou se se mnou hádat, že tomu tak není, že jejich styl je naopak krásný. Jan Čulík, Britské listy, 11.4. 2005
Toxikologie (užší pojetí, historie) • nauka o působení jedů na člověka • toxikon – šípový jed (ř), logos – odbornost (ř) • hlavně akutní (krátkodobé, intenzivní) účinky látek Toxikologie (současné pojetí) • nauka o působení škodlivin na člověka, na ekosystémy • pozornost zaměřena na chronické (dlouhodobé, pozdní) účinky látek • pojednává o původu, fyzikálních, chemických, biochemických a patofysiologických vlastnostech látek • zkoumá mechanismus působení a účinku tox. látek, jejich interakci, vstřebávání, distribuci, biotransformaci, exkreci a toxický účinek u příslušného biologického objektu
LD50 (potkan, p.o.) LDL0 (člověk, p.o.) Ethanol 7 060 mg/kg 1 400 mg/kg Methanol 5 628 mg/kg 428 mg/kg NaCl 3 000 mg/kg 5 000 mg/kg Acylpirin 1 500 mg/kg 25 - 30 000 mg/kg THC 666 mg/kg - Kofein 192 mg/kg 192 mg/kg Kokain 99 mg/kg 1 000 mg/kg Nikotin 60 mg/kg 60 mg KCN 10 mg/kg 50 - 100 mg Látka X 2,35 mg/kg 5 - 10 mg Nikotin 1,0 mg/kg TCDD 0,1 mg/kg Botulin 0,0001 mg/kg LÁTKA X Jed “Všechny látky jsou jedy, nic není nejedovaté. Pouze dávka způsobuje, že látka přestává být jedem.” Paracelsus (16.století n.l.) Látka X • nejmenší popsané množství látky X, které usmrtilo laboratorního psa (aplikováno ústy) je 1,1 mg LDL0 (oral, dog) = 1,1 mg • při experimentech na laboratorních potkanech perorální dávka 2,35 mg/kg usmrtila 50 % pokusných zvířat LD50 (oral, rat) = 2,35 mg/kg • obvyklá smrtelná perorální dávka pro člověka se pohybuje mezi 50 - 100 mg • na poč. 20 stol. i medicínské užití - součást projímadel, antidotum při otravě chloroformem, při šoku, sportovní doping
Látka X Alkaloid Kulčiba dávivá
Alkaloidy • skupina zahrnující více než 7 000 složitých organických sloučenin • obvykle rostlinného, zřídka živočišného původu • slabě bazické • v molekule obsahují jeden či více atomů dusíku • nerozpustné nebo špatně rozpustné ve vodě, dobře rozpustné v organických rozpouštědlech • s kyselinami tvoří soli dobře rozpustné ve vodě • s tříslovinami tvoří většinou sraženiny • mnohé alkaloidy patří mezi prudké jedy • název většinou odvozen od názvu rostliny, ze které byl alkaloid poprvé izolován
Kulčibové alkaloidy CAVENTOU a PELLETIER • Brucin • obsah v semenech asi 1,5 % • LD50 (oral, rat) PIM 1 mg/kg • LD50 (oral, rabit) PIM 4 mg/kg • křečový jed podobný strychninu • extrémně hořký • s konc. HNO3 - rudé zbarvení • Strychnin • obsah v semenech asi 1 % • LD50 (oral, rat) PIM 16 mg/kg • LD50 (oral, rat) HSDB 2,5 mg/kg • křečový jed (zadní kořeny míšní) • hořký • s konc. H2SO4 a KMnO4 - . modrofialové zbarvení Cinchona officinalis Cephaelis ipecacuanha 1817 - izolovali emetin z Cephaelis ipecacuanha 1818 - izolovali strychnin a brucin ze Strichnos nux-vomica 1820 - izolovali chinin z kůry Cinchona officinalis • strom (keř) z tropické jižní Asie, indomalajského souostroví a severní Austrálie Kulčiba dávivá - Strychnos nux-vomica • bílé květy, plody - kulaté bobule s tuhým šedě žlutým oplodím • v rosolovité dužnině 2- 4 podlouhlá semena • v semenech indolové alkaloidy (2-3%) • Pierre-Joseph Pelletier a Joseph-Bienaimé Caventou • alkaloidy - strychnin a brucin LÁTKA X
Rozpustnost strychninu: 1 g se rozpustí v: 6400 mL vody 3100 mL vařící vody 150 mL alkoholu 35 mL chloroformu 180 mL benzenu 200 mL toluenu 260 mL methanolu 320 mL glycerolu 220 mL amyl alkoholu (Sax, 1988; Windholz, 1983) Fyzikální a chemické vlastnosti strychninu • průhledné až bílé krystalky nebo prášek • slabá báze pKa = 9,5 • teplota tání 268 - 290 °C • bez charakteristického zápachu, kovově hořká chuť • velmi dobře rozpustný v lihu a chloroformu, hůře ve vodě
Koncentrace strychninu ve tkáních a tělních tekutinách J.A.Perper, Journal of Forensic Sciences 30, 1248 - 1255 (1985) Absorpce • slabá báze - hůře se vstřebává do krve v žaludku, lépe v tenkém střevě Toxikokinetika strychninu • vstřebání možné i přes nosní sliznici • doba nástupu symptomů 15 - 30 min, zřídka více než 1 h Distribuce (Depozice) • většiny tkání dosáhne během 5 min • u smrtelných otrav největší koncentrace v krvi, játrech a ledvinách • dalším významným depem je žaludeční stěna • post-mortem brain/blood koeficient = 0.7
Biotransformace strychninu 15% Biotransformace (metabolismus) • metabolizace probíhá zejména v játrech za účasti mikrosomálních enzymů (Cyt P 450)- oxidace Toxikokinetika strychninu • hlavní metabolit: Strychnin-N-oxid ? • rychlost je taková, že lze přežít dvojnásobek smrtelné dávky pokud je látka podána během 24 h • biologický poločas T1/2 = 10 - 12h Exkrece (Eliminace) • během několika minut po otravě začne vylučování nezmetabolizovaného podílu ledvinami • takto se vyloučí 1-30% (závislost na dávce) • 90 % látky se vyloučí během 24 h, kompletně za 48 - 72h
Motoneurony a interneurony Mechanismus účinku strychninu Místo účinku strychninu spinal chord Mechanismus • excitační účinek v mnoha částech CNS • zejména vliv na interneurony (Renshawovy buňky) v zadních kořenech míchy Toxické účinky strychninu
Glycinový receptor Mechanismus • excitační účinek v mnoha částech CNS • zejména vliv na interneurony (Renshawovy buňky) v zadních kořenech míchy Toxické účinky strychninu • selektivní kompetitivní antagonista glycinu (inhibiční neurotransmiter)
Opistotonus opistotonus – pozice těla s obloukovitým prohnutím dozadu (do „mostu“), které je způsobeno křečí zádového svalstva. Vyskytuje se např. při tetanu a někdy při velkém hysterickém záchvatu a také při akutní otravě strychninem emprostotonus – obloukovité prohnutí těla dopředu Maxdorf - Velký lékařský slovník on-line: http://www.maxdorf.cz/maxdorf/ls.html Mechanismus • excitační účinek v mnoha částech CNS • zejména vliv na interneurony (Renshawovy buňky) v zadních kořenech míchy Toxické účinky strychninu • selektivní kompetitivní antagonista glycinu (inhibiční neurotransmiter) • křečový jed Akutní otrava - symptomy nástup otravy: záškuby obličejového svalstva, ztuhlost krčních svalů, ochrnutí nohou, úzkostné stavy, nepříjemně a nepřiměřeně silné vjemy (zrakové, sluchové i hmatové), nepřiměřená síla reflexů, mydriáza záchvat: třes svalů přechází při sebemenším impulsu v kruté tetanické křeče, délka záchvatu 1 - 2 min, pak klidové stádium jehož délka se s opakováním záchvatů zkracuje, síla záchvatů roste, nedochází ke ztrátě vědomí smrt: udušením v záchvatu, toxickou obrnou srdce
součást pesticidů, zejména rodenticidů • součást některých dříve užívaných léků - tonika a katharitika Akutní otravy strychninem Akutní otravy • záměna léků za cukroví • záměna návnady za arašídy • záměna práškového strychninu za kokain • sebevražedné pokusy • vypalování lesů v jižní Asii Strychnin ve sportovním dopingu • 1904 - olympijský vítěz v maratónu (Saint Luis) Thomas Hicks - sklenka brandy, syrové vajíčko a dvě injekce strychninu • 2002 - vítězka kategorie do 77 kg ve vzpírání na hrách Commonwealthu Satheesha Rai z Indie pozitivní test na strychnin