1 / 31

BMJ. 19 0CTUBRE 2002. VOLUM 325:864

Oral pristinamycin versus standard penicillin regimen to treat erysipelas in adults: randomised, non­inferiority, open trial Philippe Bernard, Olivier Chosidow, LoÔc Vaillant on behalf of the French Erysipelas Study Group. BMJ. 19 0CTUBRE 2002. VOLUM 325:864. Objectius.

jeroen
Download Presentation

BMJ. 19 0CTUBRE 2002. VOLUM 325:864

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Oral pristinamycin versus standard penicillin regimen to treat erysipelas in adults: randomised, non­inferiority, open trialPhilippe Bernard, Olivier Chosidow, LoÔc Vaillant on behalf of the French Erysipelas Study Group BMJ. 19 0CTUBRE 2002. VOLUM 325:864

  2. Objectius

  3. Valorar EFICÀCIA i SEGURETAT de la pristinamicina oral versus penicil·lina intravenosa ( i posteriorment oral) en el tractament de l’erisipela en pacients hospitalitzats. Estudi multicèntric (22 hospitals francesos. Agost/98 fins Nov/2000) De 2 grups paral·lels (Pristinamicina vs. Penicil·lina) Obert Prospectiu Randomitzat No-Inferioritat OBJECTIU I DISSENY DE L’ESTUDI

  4. Introducció

  5. CONTEXTE (Justificació) • Erisipela: infecció de la dermo-hipodermis (cel·lulitis), causada habitualment per Streptococcus. • 10-20% de pacients poden desenvolupar complicacions locals (abscés,gangrena) o sistèmiques. • Tractament al moment de l’estudi: Penicil·lina G intravenosa. Implicacions: dolor, possibilitat de complicacions i necessitat d’ingrès hospitalari. • Pocs estudis previs valorant eficàcia de penicil·lines orals o de macròlids. • Pristinamicina: estreptogramina natural utilitzada a algus països europeus (França). Activa front Sreptococcus pyogenes.

  6. Disseny

  7. No-Inferioritat, per avaluar si el nou tractament no és menys efectiu que el de referència. Per tant l’intèrval de confiança unilateral de la diferència de les taxes de curació entre els 2 AB, ha de caure completament per sobre del MARGE PREFIXAT DE NO INFERIORITAT. S’assumeix un marge de no inferioritat del 10%. Randomització: 1 g, 3 cops/dia via oral pristinamicina, 14 dies. Benzilpenicil·lina 3MU/4h via EV fins afebril i desprès fenoximetilpenicil·lina vo 2MU, 3 vegades/dia. 14 dies. Per computadora. Estratificació per centre. Medicació subministrada per laboratoris Aventis. DISSENY

  8. Points toConsider…... El requeriment mínim és que el nou tractament hagi demostrat directa o indirectament avantatges clínica i significativament respecte al placebo. En un estudi obert preliminar Pristinamicina va curar un 86% de pacients adults admesos a l’hospital amb erisipela. (n=42 pacients. Ann Dermatol Vénéréol 1996) Avaluació (disseny)

  9. Tractament control considerat com estàndard: Sanford guide 2002: Nafcilina o Oxacil·lina IV Dicloxacil·lina vo Cefazolina IV Penicil·lina G si recurrent. Guía Mensa 2003: Amoxi/Clavulànic vo o IV Clindamicina vo o IV Cloxacil·lina IV Vancomicina IV Tractament control: penicil·lina G IV + posteriorment vo. Tractament nou:valors afegits: Pristinamicina Via oral Especialment activa front S. pyogenes (CMI≤0.12 mg/L) No requeriment d’hospitalització Avaluació (disseny)

  10. Marge de no inferioritat:…. Menor que la menor de les diferències entre el control actiu i el placebo. delta=10%. Històric per tractar-se d’antiinfecciosos? (S’assumeix un 85% de taxa de curació al seguiment per tots dos grups). Avaluació (disseny)

  11. Laboratoris Aventis: Subministra medicació Ajuda en l’anàlisi de les dades, la preparació del manuscrit i l’anàlisi estadística. Els 3 autors reben subvencions econòmiques per organitzar l’estudi i per revisar els casos difícils. Es descriu al final de l’estudi la competència d’interessos econòmics, quedant palesa la relació dels autors amb els laboratoris Aventis. Avaluació (disseny)

  12. ELEGIBLES: Adults amb diagnòstic d’erisipela ingressats a l’hospital. (Marcador clínic ≥ 3) MARCADOR CLÍNIC: Edema - 0=Absent Eritema - 1= Moderat Dolor - 2= Sever Erisipela: imflamació dermo-hipodèrmica aguda de menys de 5 dies d’evolució, amb febre (≥38.5ºC) o esgarrifances , no necrotitzant. EXCLUSSIONS: Fascitis necrotitzant Abscès subcutani Contussió 7 dies prèvis Infecció VIH Pristinamicina o penicil·lina 12 hores abans Al·lèrgies Insuficiència hepàtica o renal Immunosupresors o corticoids com tractament de base. Presa d’antipirètics>500 mg/dia o d’altres AB. DISSENY. PACIENTS. Criteris d’inclussió/exclussió.

  13. PRINCIPAL (eficàcia) Taxa de curació clínica determinada al seguiment (follow up: dia 25 a 45) per la població per protocol. Curació clínica: Temperatura <37.5ºC Regressió complerta de signes de severitat i de la placa cutània Marcador clínic=0 SECUNDÀRIES (eficàcia) Taxa de curació clínica determinada al seguiment (follow up: dia 25 a 45) per la població d’intenció de tractament. Taxa d’èxit clínic determinada al final del tractament (dia 14 al 17) per les poblacions PP i d’ITT DISSENY. VARIABLES

  14. DISSENY. ANÀLISI ESTADÍSTICA • Càlcul del tamany de la mostra: segons la variable principal (2x190=380), assumint un 10% de pacients no valorables (38), 380+38=418), definit com 420 pacients. • Es planifica una ANÀLISI INTERMITJA mantenint un risc d’error tipus I ( α ) unilateral global d’un 5% segons el mètode seqüencial de POCOCK (α1=2.94% per l’anàlisi intermitja i α2=2.94% per l’anàlisi final). Als 2x95 pacients valorables (=190) • Potència d’un 80%.

  15. DISSENY. ANÀLISI ESTADÍSTICA • Comparació de variables d’eficàcia entre els dos grups de tractament amb un test de no inferioritat unilateral: el límit inferior del IC de la diferència de taxes de curació ha de superar el marge predefinit de -10%. • S’utilitza un intèrval de confiançaunilateral d’un 97.06% de les diferències observades entre les taxes de curació. • El marge de no inferioritat (δelta): 10% • Es calcula l’ERROR ESTÁNDAR dels efectes de Pristinamicina vs. Penicil·lina • Per test de seguretat : test exacte de Fisher amb valors de P bilateral <5% com a significatius.

  16. ULL • En realitat: • IC=> (100-2.94/2)=> 98.53% unilateral (97.06%bilateral) • Per 80% eficacia i delta=10% • Poder=>70% • Caldrien 235 per grup!!!!! Per poder 80%

  17. Avaluació (disseny) • Dades de la publicació: 289 pacients. NO corresponen a la “n” calculada inicialment (420). Es tracta d’una anàlisi intermitja. • L’anàlisi intermitja pel mètode de Pocock si K=2, malgrat estar ben definida,….. compleix condicions d’aplicabilitat?? (mostra gran, objectiu únic i ben definit, llarga durada de l’estudi, resultat per cada pacient es coneix ràpidament) ….. • PtC EMEA: Si s’utilitza un IC unilateral, cal utilitzar una probabilitat del 97.5% (no del 97.06%) (i això sense tenir en compte multiplicitat) • La definició de demostració de no inferioritat és correcta.

  18. Resultats

  19. 25-45 dies 14-17 dies

  20. RESULTATS • Taxes de curació al seguiment (25-45 dies) Per Protocol (variable principal): - 81% per Pristinamicina vs. - 67% per Penicil·lina. IC 97.06% de les diferències observades entre les taxes de curació (3.3%- ∞ ) superior al dintell de no inferioritat (-10%). • L’efecte de Pristinamicina s’estima de +14.7 (error estàndard 6.1%) (estimació de la diferència)

  21. RESULTATS • Taxes de curació al seguiment (25-45 dies) per Intenció de Tractament (variable secundària): - 65% per pristinamicina vs. - 53% Penicil·lina. IC 97.06% (1.7%- ∞ ), superior al dintell de no inferioritat. • L’efecte de Pristinamicina s’estima en +12.6 (error estàndard 5.9%)

  22. RESULTATS • Donat que l’anàlisi intermitja ESTABLEIX LA NO INFERIORITAT DE PRISTINAMICINA, es converteix en l’anàlisi final.

  23. Donat que el límit inferior de l’IC supera el -10% del dintell i a la vegada és >0 … LA PRISTINAMICINA ÉS SIGNIFICATIVAMENT SUPERIOR AL NIVELL DEL 5%. ULL amb la trampa dels IC RESULTATS, SWITCHING…. 1.7% o 3.3% 0 -delta (-10%) Diferència de tractament

  24. RESULTATS • SEGURETAT: • Els efectes adversos van ser més freqüents al grup de Pristinamicina (P=0.034) • Però la majoria eren lleus o moderats, afectant al tracte gastro-intestinal. • La proporció d’efectes adversos que provocaven la retirada de la medicació va ser similars als dos grups.

  25. Avaluació (resultats) • Recomanacions EMEA: • L’aproximació de l’anàlisi de les dades d’un estudi de No inferioritat ha de ser per protocol: √ • Per interpretar un assaig de no inferioritat com un de superioritat també s’han d’analitzar les dades de població per intenció de tractament. √ • Cal que compleixi uns requeriments estrictes previs de disseny de no inferioritat. ± • ULL amb el nivel de confiança dels IC calculats: Assumim que el valor de α’= 0.0294/2=>0.0147 • IC => 100-0.0147= 98.53% unilateral (97.06% bilateral)

  26. Conclussió

  27. CONCLUSSIÓ La Pristinamicina pot ser una alternativa al règim de tractament intravenós utilitzat per tractar erisipeles en pacients adults a l’hospital, amb els avantatges del tractament oral de primera línia…………… ???????

More Related