NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION

2. La réaction inflammatoire MCB-63801 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc Pouliot CRRI, CHUL Marc.Pouliot@crchul.ulaval.ca www.marcpouliot@crchul.ulaval.ca Référence: “INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates” Gallin & Snyderman, third edition

3. DOULEUR • INFLAMMATION

4. Plan de cours 1. Inflammation -Signes caractéristiques 2.Neuropeptides -Généralités -Fonctions centrales/périphériques 3.Inflammation neurogénique -Définition -Mécanisme -Boucle douleur-inflammation -Nociceptine

5. 1. L’inflammation Système de défense non-spécifique de l’organisme -Réparation des lésions -Protection contre les agents pathogènes •SIGNES CARDINAUX DE L’INFLAMMATION: -Rougeur -Chaleur -Enflure -Douleur Menant à une perte de fonction

6. LÉSION DES TISSUS LÉSION DES TISSUS Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) Fuite de liquides hors des capillaires (formation d’exsudat) Migration vers le siège de la lésion Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) Fuite de liquides hors des capillaires (formation d’exsudat) Migration vers le siège de la lésion Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Ralentissement du débit sanguin Chaleur Rougeur Chaleur Rougeur Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Augmentation de l’oxygène et des nutriments Fuite de liquides riches en protéines dans l’espace interstitiel Fuite des protéines de coagulation Augmentation de l’oxygène et des nutriments Fuite de liquides riches en protéines dans l’espace interstitiel Fuite des protéines de coagulation Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Processus de cloisonnement (formation d’un caillot qui isole la région infectée) Processus de cloisonnement (formation d’un caillot qui isole la région infectée) Douleur Tuméfaction Douleur Tuméfaction Augmentation de la vitesse du métabolisme due à l’élévation de la température Augmentation de la vitesse du métabolisme due à l’élévation de la température Formation possible de pus Possibilité de réduction temporaire de la mobilité de l’articulation Une plaque de fibrine temporaire forme une structure en vue de la réparation Possibilité de réduction temporaire de la mobilité de l’articulation Une plaque de fibrine temporaire forme une structure en vue de la réparation Élimination des débris de la région infectée Élimination des débris de la région infectée GUÉRISON GUÉRISON

7. Libération de médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, LTs, PGs, etc…) Augmentation de la perméabilité vasculaire (fuite de liquides, exsudat) Attraction des leucocytes Vasodilatation Rougeur Phagocytose et nettoyage Enflure Chaleur Douleur Résolution Signes cardinaux de l’inflammation Lésion d’un tissu

8. DOULEUR • INFLAMMATION

9. INFLAMMATION DOULEUR En périphérie, les terminaisons libres des nerfs afférents transmettent la douleur vers le système nerveux central Activation des nocicepteurs suit le dommage/infection Ganglion de la racine dorsale Lésion/ Infection Moelle épinière Peau, Vaisseaux sanguins Organes internes

10. Enzyme involved in Effect on primary Substance Source synthesis afferent fibers Potassium Damaged cells Activation Serotonin Platelets T ryptophan hydroxylase Activation Bradykinin Plasma kininogen Kallikrein Activation Histamine Mast cells Activation Prostaglandins AA-damaged cells Cyclooxygenase Sensitization Leukotrienes AA-damaged cells 5-lipoxygenase Sensitization Substance P Primary af fferent Sensitization De: “ Principles of neural science ”, 3rd ed. Quelques agents endogènes qui activent ou sensibilisent les terminaisons nerveuses

11. 2. Neuropeptides Généralités Petits messagers peptidiques sécrétés par le système nerveux permettant aux tissus (nerveux et autres) de communiquer entre eux. Régulent plusieurs aspects de la physiologie: humeurs, température corporelle, tonus, etc... Certains neuropeptides stimulent les sensations de douleur (kinines)

12. Neuropeptides: Production-maturation Peptide précurseur synthétisé dans les ribosomes Transféré à l’appareil de Golgi Emmagasiné dans de larges vésicules, ensemble avec des enzymes de maturation (endopeptidases), qui excisent les peptides bioactifs Les neuropeptides sont emmagasinés dans les granules sécrétoires

13. Production-Maturation (suite) Peuvent être le résultat d'un épissage alternatif (CGRP) Neuropeptide mature: 10-40 aa Co-sécrétion de différents peptides, acides aminés, amines et purines Sécrétion a habituellement des effets à long terme

14. Exemple d’épissage alternatif: le calcitonin gene-related peptide (CGRP)

15. Exemple de peptide synthétisé sous forme de précurseur

16. 3. L’inflammation neurogénique LA DOULEUR PEUT AUSSI CONTRIBUER À L'INFLAMMATION EN AMPLIFIANT LA RÉPONSE IMMUNE Les neuropeptides libérés contrôlent la circulation sanguine et la perméabilité vasculaire et peuvent causer une réaction inflammatoire en stimulant la production de cytokines par les cellules immunes Ces réactions vasculaires ainsi que le recrutement additionnel et l'activation des leucocytes sont communément regroupés dans le terme: “INFLAMMATION NEUROGÉNIQUE”

17. Quelques neuropeptides retrouvés dans les tissus périphériques et qui peuvent modifier la réaction inflammatoire Substance P Neurokinine A CGRP VIP PACAP Somatostatine Galanine Neurotensine Bombesine Tachykinines Opioïdes Un certain nombre de ces neuropeptides, incluant la substance P, CGRP et la neurotensine, stimulent la rougeur et l'enflure lors qu'injectés dans le derme

18. DOULEUR • INFLAMMATION

19. La substance P libérée des terminaisons nerveuses peut stimuler les cellules du système immunitaire Mastocytes -Histamine -Accumulation de leucocytes Fibroblastes -Prolifération Monocytes -TNF -Chimiotaxie Granulocytes -Potentialisation -Accumulation -Génération de LTB4

20. NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Activation des cellules immunes par les neuropeptides

21. NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Maladies inflammatoires •Dermatite •Psoriasis •Inflammation chronique du colon •Arthrite •Conditions empirent avec le stress, anxiété •Stimulation anti-dromique des nerfs sensitifs provoque vasodilatation et autres signes inflammatoires

22. Récepteur de la nociceptine (NociR) •Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G •NociR était classé parmi les récepteurs « orphelins » •De par son homologie de séquence, NociR fait maintenant partie de la famille des récepteurs à opioïdes

23. Quatre types de récepteurs à opioïdes Récepteur    Ligand -Endomorphine Dermorphine Encephaline Dynorphine OP1 OP2 OP3 Nociceptine NociR OP4

24. NociR (suite…) Présent dans les tissus cérébraux  Cortex  Corps amygdaloïdes  Thalamus/Hypothalamus  Tronc cérébral Impliqué dans plusieurs fonctions physiologiques et comportementales  Douleur  Homéostasie, émotions, mémoire

25. La nociceptine Récemment identifié comme étant un ligand endogène de NociR Neuropeptide exprimé dans les tissus cérébraux

26. Granulocytes •55-70% des leucocytes circulants; •Première ligne de défense contre l'infection; •Souvent le type cellulaire retrouvé en plus grand nombre, le granulocyte participe à: -ingérer et tuer les bactéries; -éliminer les débris; -coordination de la réponse immune.

27. Nociceptine vs Granulocytes •La nociceptine et son récepteur (NociR) sont exprimés chez les leucocytes circulants •La nociceptine peut être présente dans les tissus périphériques: elle est sécrétée par des granulocytes stimulés et on la retrouve aussi dans les tissus inflammatoires •Incubation des granulocytes avec la nociceptine provoque un certain nombre de réponses cellulaires •Le système nociceptine/NociR peut constituer une nouvelle voie de dialogue entre les systèmes nerveux et inflammatoire

28. •Neuropeptide Y (stress): Rôle d’activation des cellules présentatrices d’antigène et rôle d’inhibition des cellules T, menant à une immunosuppression en situation de stress A fundamental bimodal role for neuropeptide Y1 receptor in the immune system Julie Wheway, Charles R. Mackay, Rebecca A. Newton, Amanda Sainsbury, Dana Boey, Herbert Herzog, and Fabienne Mackay (Feb 2006) J. Exp. Med. •Brain-derived Neutrophic factor (douleur, rôle de messager entre microglies et neurones): Aussi exprimé dans les cellules B et agissant sur les lymphocytes et les eosinophiles BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain Jeffrey A. M. Coull, Simon Beggs, Dominic Boudreau, Dominick Boivin, Makoto Tsuda, Kazuhide Inoue, Claude Gravel, Michael W. Salterand Yves De Koninck (Dec 2005) Nature 438, 1017-1021 Neuropeptides et inflammation, Exemples récents:

29. CONCLUSIONS •La douleur peut participer à la réaction inflammatoire •Les neuropeptides peuvent agir en périphérie sur les cellules du système immunitaire •Une meilleure compréhension de la biologie des neuropeptides favorisera de meilleures approches thérapeutiques dans les traitements pour la douleur chronique associée à l'inflammation.

31. DOULEUR • INFLAMMATION

32. La réaction inflammatoire MCB-63801 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc Pouliot CRRI, CHUL Marc.Pouliot@crchul.ulaval.ca www.marcpouliot@crchul.ulaval.ca Référence: “INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates” Gallin & Snyderman, third edition