ANTIDEPRESIVOS: DEPRESIÓN MAYOR Y DISTIMIA

1. ANTIDEPRESIVOS: DEPRESIÓN MAYOR Y DISTIMIA “Los melancólicos son inquietos , tristes, desanimados , insomnes , son presas del terror si la afección hace progresos. Se ponen flacos por su agitación y llegan a perder el sueño vivificante… se quejan de miles de sutilezas y desean la muerte.” (Areteo)

2. Tristeza sin razón aparente que la justifique. Varía desde bajas del estado de ánimo a un síndrome clínico. Es dos veces más frecuente en mujer que en varones. TIPOS DE TRASTORNOS Trastorno depresivo mayor. Trastorno de distimia. Trastorno bipolar. Trastorno depresivo no especificado. Trastorno postpsicótico de la esquizofrenia. TRASTORNOS DEL ESTADO DE ANIMO

3. Período de al menos dos semanas durante el que hay un estado de ánimo deprimido o pérdida de interés o de placer en casi todas las actividades. Debe acompañarse de deterioro social o laboral. Sentimiento de inutilidad y culpabilidad. Aumento o disminución de peso. Insomnio. Consecuencia más grave: tentativa de suicidio y consumo de drogas y alcohol. Trastorno que tiende a ser crónico DEPRESIÓN MAYOR: FACTORES CAUSALES Biológicos: - Hipótesis noradrenérgica - Hipótesis serotoninérgica - Hipótesis colinérgica - Hipótesis dopaminérgica Factores genéticos. Factores psicosociales. Factores intrapsíquicos. DEPRESIÓN MAYOR: CONCEPTO

4. DEPRESIÓN MAYOR: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS • Cinco de los siguientes síntomas durante al menos dos semanas: - Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día. - Disminución acusada del interés o capacidad para el placer. - Pérdida o aumento importante de peso o del apetito. - Insomnio o hipersomnia. - Agitación o enlentecimiento psicomotor. - Fatiga o pérdida de energía. - Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivas. - Disminución de capacidad para pensar o concentrarse. - Pensamientos recurrentes de muerte. • No debe cumplir criterios de episodio mixto. • Debe aparecer deterioro social o laboral. • No debe ser causa de un tratamiento médico o enfermedad distinta de la depresión. • No se explica por presencia de duelo.

5. Estado depresivo crónico con desánimo constante. Manifestaciones clínicas más incompletas y condicionadas por la personalidad y conflictos personales. DISTIMIA: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Estado de ánimo crónicamente depresivo la mayor parte del día de la mayoría de los días, durante al menos dos años. Presencia de: - Pérdida o aumento de apetito. - Insomnio o hipersomnia. - Falta de energía o fatiga. - Baja autoestima. - Dificultad de concentración o toma de decisiones. - Sentimientos de desesperanza. No deben haberse presentado episodios de depresión mayor. No deben haberse presentado episodios maníacos, mixto o hipomaníaco ni criterios de trastorno ciclotímico. DISTIMIA: CONCEPTO

6. TRATAMIENTO • Farmacoterapia: - Tranquilizantes menores. - Antidepresivos: tricíclicos, tetracíclicos, IMAO, ISRS, ISRSN • Psicoterapias: - Psicoterapia de apoyo. - Psicoterapia conductual. - Psicoterapia interpersonal. - Psicoterapia psicoanalítica. - Psicoterapia cognitiva. • Otros: - Terapia electroconvulsiva. - Fototerapia. - Privación del sueño.

7. Entrevista. Escalas de evaluación. Pruebas de autoinforme. ESCALAS DE EVALUACIÓN Pretende objetivar cambios en la sintomatología. Se basan en la observación. No deben ser tomadas como un “medidor” de la cantidad de depresión ni como un “detector” de la misma. Se valoran como una autoevaluación o a través de un observador externo. La más popular es la escala de Hamilton. Fueron desarrolladas para evaluar cambios a lo largo del tiempo. DIAGNÓSTICO

8. ESCALA DE HAMILTON

9. RELEVANCIA CLÍNICA DE LOS CAMBIOS EN LAS ESCALAS • Se debe conocer la característica particular de la escala de clasificación y su propósito de selección. • Se debe preguntar si la escala es válida y fiable en la población en la que se está utilizando. • La muestra poblacional debe estar bien descrita para entender el grado de influencia de patologías coexistentes. • Al utilizarse diversas escalas en un estudio, se debe asegurar, antes de obtener conclusiones, que se informen todas las mediciones, no sólo las positivas. • Necesidad de plantearse cuál es la magnitud necesaria que deben tener los cambios en la clasificación de una escala para que dicha variación tenga importancia clínica. • Averiguar si el tiempo de tratamiento es suficiente como para considerar que los cambios en la clasificación son válidos.

10. Numerosos estudios han avalado la farmacoterapia como la piedra angular del tratamiento de la depresión. Los primeros antidepresivos se introdujeron en los años 50. - Antidepresivos 60-80% efectividad - Placebo 30-40% efectividad ¿HASTA QUE PUNTO SON CIERTAS ESTAS CONCLUSIONES? ¿POR QUÉ NO SON COHERENTES ESTOS ESTUDIOS? En muchos estudios la diferencia encontrada no es significativa. La metodología empleada afecta a los resultados: - Ausencia de asignación al azar. - Cegamiento. FARMACOTERAPIA VS PLACEBO.

11. Ausencia de cegamiento puede ocurrir por el efecto terapeútico o ser producto de los efectos secundarios. La ausencia de cegamiento puede afectar a los pacientes o a los evaluadores. PLACEBO ACTIVO: sustancia sin efecto terapeútico pero que reproduce los efectos secundarios del fármaco que pretende cegar. PLACEBO ACTIVO DE ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS: pequeñas dosis de fármacos con efectos anticolinérgicos. METANÁLISIS: ¿POR QUÉ? Depresión: enfermedad psiquiátrica más frecuente. Antidepresivos: 2% del total de costos farmacológicos (NHS). Desarrollo de nuevos agentes que se evalúan con respecto a valor de referencia de antidepresivos tricíclicos. PLACEBO ACTIVO: ¿QUÉ ES?

12. Ensayos aleatorios y cuasialeatorios tipo doble ciego. Participantes: ambos sexos, cualquier grupo de edad y diagnóstico de trastorno depresivo. Tipo de intervención: cualquier antidepresivo + placebo activo. Tipo de medidas de resultados: cualquiera (medidas antiguas). RESULTADOS Estudios individuales: - Fármacos usados:imipramina, amitriptilina y nortriptilina. - Placebo activo: atropina. - Resultados: Seis ensayos encuentran una diferencia no significativa. Un ensayo encuentra diferencia significativa (Daneman 1961). Dos ensayos presentaron resultados ambiguos. Análisis combinado: - Se encuentra una diferencia altamente significativa pero con alto grado de heterogeneidad (Daneman). - Al excluir Daneman: la diferencia es no significativa. - Pacientes hospitalizados: diferencia pequeña y no significativa. Heterogeneidad baja. - Pacientes ambulatorios: diferencia no significativa al excluir Daneman. Heterogeneidad baja. CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS

15. LIMITACIONES DE LA REVISIÓN • Metanálisis: - Pequeño número de ensayos. - Heterogeneidad causada por el ensayo de Daneman 1961. - Cálculo del tamaño del efecto complicado. • Ensayos: - Medidas de resultados usadas en los ensayos. - Estudios de corta duración.

16. CONCLUSIONES • La mayoría de los ensayos encontró sólo pequeñas diferencias entre antidepresivos tricíclicos y placebos activos. • Al excluirse el ensayo causante de heterogeneidad el efecto combinado fue relativamente pequeño. • Puede ser que el uso de placebos fuertes en los ensayos sobreestime los resultados de otros metanálisis por ausencia de cegamiento. • Los efectos específicos de los antidepresivos pueden ser menores de lo que se cree. VOLVER A EVALUAR EL PATRÓN ACTUAL DE PRESCRIPCIÓN GENERALIZADA DE ANTIDEPRESIVOS.

17. CLASIFICACION ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Y FÁRMACOS RELACIONADOS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS: 1.- SIN HETEROÁTOMO. 1.1.-Derivados de dibenzociclohepteno. .Amitriptilina. .Nortriptilina. 1.2.-Derivados de dibenzocicloheptenamina. .Amineptina. 1.3.-Ciclo central hexagonal. .Melitraceno. 2.- CON UN HETEROÁTOMO. 2.1.- Nitrógeno;derivados de dibenzoazepinas. .Imipramina. .Desipramina. .Clomipramina. 2.2.- Oxígeno. .Doxepina. 2.3.- Azufre. .Dosulepina. 3.- CON MAS DE UN HETEROÁTOMO. 3.1.- Diazepina. .Dibenzepina. 3.2.- Oxazepina. .Amoxapina. 3.3.- Tiazepina. .Tianeptina.

18. CLASIFICACIÓN ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Y FÁRMACOS RELACIONADOS ISRS: 1.- CON EFECTOS TERAPEÚTICOS MUY PRÓXIMOS A ATC. .Fluoxetina. .Fluvoxamina. .Paroxetina. 2.- CON EFECTOS FARMACOLÓGICOS DIFERENCIALES. .Trazodona. .Nefazodona. ANTIDEPRESIVOS ATÍPICOS. 1.- Viloxazina. 2.- Bupropion. 3.- ISRS y noradrenalina. .Venlafaxina

19. ACCIÓN FARMACOLÓGICA ATC 1.- ACCIÓN ANTIDEPRESIVA. - No produce efectos euforizantes. - No crean adicción. - 10-15 días para efecto antidepresivo. - No diferencias significativas entre los distintos fármacos. - Las diferencias entre los fármacos se encuentran en los efectos secundarios. - Imipramina, amitriptilina y clomipramina son los mas utilizados. 2.- MECANISMO DE ACCIÓN. - Bloqueo de la recaptación de serotonina y/o noradrenalina. 3.- OTRAS ACCIONES. - Ansiolítica y sedante. - Analgésica

20. EFECTOS SECUNDARIOS ATC 1.- EFECTOS ANTICOLINÉRGICOS. 1.1.- Por bloqueo de los receptores muscarínicos. - Sequedad de boca. - Retención urinaria. - Estreñimiento. - Visión borrosa. 1.2.- Por bloqueo de los receptores centrales muscarínicos. - Desorientación. - Delirios y alucinaciones. 2.- EFECTOS CARDIOVASCULARES. - Hipotensión postural. -Taquicardia. 3.- EFECTOS GASTROINTESTINALES. - Anorexia. - Intolerancia GI. 4.- OTROS EFECTOS: - Sedación. - Temblor en manos y cabeza. - Perdida de memoria y confusión. - Sudoración.

21. BENZODIACEPINAS - Muy utilizadas en los trastornos ansioso-depresivo. - Las mas utilizadas: . Alprazolan. . Adinazolam. . Clonazepam. - Combinación ATC+BZD vs ATC: . Presenta menos abandonos que el tratamiento único con TAC. . Presenta reducción mayor del 50% de los síntomas a las 4 semanas. . No se encuentra diferencias significativas a las 6-8 semanas. PSICOTERAPIA En combinación con el tratamiento depresivo ha demostrado: - Ser mas eficaz. - Producir respuesta mayor en las formas iniciales. - Presentar menos tasas de recaídas.

22. DIFERENCIAS ENTRE ISRS Y ATC ISRS: - Dosificación mas sencilla. - Permiten iniciar el tratamiento con dosis terapeúticas. - Efectos secundarios mas benignos. - Mas seguros tanto en su uso como en el caso de sobredosis. ATC: - Efectos secundarios indeseables. - Sobredosificación puede resultar mortal: precaución en ideas autolíticas.

23. ELECCIÓN DEL FARMACO - El antecedente de respuesta favorable a un antidepresivo en una fase previa es el mejor predictor. - También puede tenerse en cuenta la respuesta a un fármaco por familiares cercanos.

24. Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptakeinhibitors compared with tricyclic antidepressants indepression treated in primary care: systematic reviewand meta-analysis Steve MacGillivray, Bruce Arroll, Simon Hatcher, Simon Ogston, Ian Reid, Frank Sullivan,Brian Williams, Iain Crombie bmj.com 2003;326:1014

26. Effectiveness of treatments when using standardised continuous outcome measures.

27. Effectiveness of treatment when using clinical global impression (improvement) scale

28. Number of patients withdrawing from treatment. IAR= 7,2 NNH= 14

29. Number of patients withdrawing from treatment due to side effects IAR= 5,4 NNH= 20

30. (SSRIs) versus tricyclic Adverse events (% of patients) with selective serotonin reuptake inhibitors antidepressants (TCAs). Adverse effects SSRIs event rates (%) TCAs event rates (%) Dry mouth 21 55 Constipation 10 22 Dizziness 13 23 Nausea 22 12 Diarrhoea 13 5 Anxiety 13 7 Agitation 14 8 Insomnia 12 7 Nervousness 15 11 Headache 17 14

31. ¿SESGO DE PUBLICACION? • Melander et al BMJ 2003;326:1171-3 • Pregunta: Existe comunicación selectiva de ensayos clínicos promovidos por la industria farmacéutica? • Ensayos sometidos a la AR Sueca sobre 5 ISRS (42 ensayos) • Publicación múltiple. • Publicación selectiva. • Comunicación selectiva

32. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO - La pauta posológica debe individualizarse. - En general: . Primera semana: se aumenta gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis mínima eficaz. . Segunda semana:se sigue aumentando la dosis hasta llegar a la que se considere en cada caso dosis media, que se mantiene o se va disminuyendo paulatinamente durante 2-3 semanas. . Si transcurridas 3-4 semanas no se ha observado alguna mejoría, debe llegarse a la dosis máxima. . Por ejemplo: imipramina: intervalo de dosis: 50-300 mg/dia. nivel terapeútico: 100-300 ng/ml.

33. Some of the Most Common Reasons for Discontinuation of Antidepressant Treatment Up to 70% of patients treated with antidepressants are not compliant with taking their medication(1-3) Reason for DiscontinuationEarly Quitters Late Quitters Side effects 62 67 Did not need medication 56 46 Felt better 50 44 Believed that medication was not working 32 52 Ran out of medication 11 0 Specific Educational Messages Associated With Better Compliance During the First Month of Antidepressant Treatment* • Take the medication daily • Antidepressants need to be taken for 2 to 4 weeks before effects are noticed • Continue taking the medication even when feeling better • Do not stop taking medications without speaking with your physician • Discuss any questions about the medications with your physician

34. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO Si a pesar del buen cumplimiento del tratamiento el paciente no mejora: . Cambiar de antidepresivo a otro con diferente mecanismo de acción. . Utilizar la asociación de ATC+ISRS. . Puede recurrirse a un IMAO o incorporarlo a una dosis previamente establecida de ATC. . Otra estrategia para aumentar la eficacia antidepresiva consiste en incorporar al tratamiento una pequeña dosis de T3.

35. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO 1.- Obtenida la remisión, comienza la fase de continuación: Durante aproximadamente 6 meses, se mantiene el tratamiento con el que se ha obtenido la respuesta, en la misma dosis pautada para evitar recaídas. 2.- Finalizado este periodo, se debe valorar la conveniencia de prolongar el tratamiento en la llamada fase de mantenimiento. 3.-La interrupción del tratamiento ha de hacerse gradualmente en el curso de varias semanas.

37. Relapse prevention with antidepressant drug treatment indepressive disorders:a systematic review(Lancet 2003; 361: 653–51)

38. Relapse prevention with antidepressant drug treatment indepressive disorders:a systematic review(Lancet 2003; 361: 653–51) Relapse rate placebo : 41% Relapse rate AD: 19%

39. Relapse prevention with antidepressant drug treatment indepressive disorders:a systematic review(Lancet 2003; 361: 653–51)

41. ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIO. INTRODUCCION • Las ideas y los intentos de suicidio son mucho más frecuentes en personas mentalmente enfermas • No demostrado que las tratadas con fármacos vs placebos tengan menos riesgos • Hay dos teorías: • Los antidepresivos pueden hacer que el sujeto se desinhiba, y reúna la fuerza suficiente como para cometer el suicidio • Los antidepresivos producen en el enfermo un aumento de estas ideas que le llevan a cometerlo

42. ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIO. ENFOQUE HISTORICO • Años 90, EEUU: • Era del “Prozac” • FDA: el uso masivo de la fluoxetina provoca un aumento de las conductas suicidas • Inglaterra: • Aumento de la prescripción de paroxetina, objeto del mismo estudio, sobretodo en gente joven • no recomendable en menores de 18 años con trastorno depresivo mayor por aumentar el riesgo

43. ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIO. ADVERTENCIAS • 6/2003: MHRA (UK) avisa del peligro de la paroxetina en <18a • 6/2003: FDA recomienda que la paroxetina no se use en <18a por el riesgo de suicidio • 8/2003: venlafaxina no se recomienda en niños • 9/2003: MHRA no usar venlafaxina en niños • 12/2003. MHRA recomienda no dar ISRR a niños, excepto fluoxetina • 3/2004: FDA pide • una sección en los prospectos sobre el riesgo de suicidio • seguimiento muy cercano para detectar • cambios de conducta sospechosos • empeoramiento de la depresión • ideas suicidas

44. ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIO.RECOMENDACIONES FDA • No evidencia clara de la relación antidepresivos - aumento de conductas suicidas • Se recomienda seguimiento de los pacientes para: • comprobar si la depresión empeora • aparecen pensamientos suicidas, sobre todo al comienzo del tratamiento. • Si el antidepresivo tiene que retirarse, se realizará poco a poco • Descartar trastorno bipolar antes de empezar un tratamiento • El personal sanitario debe • informar y educar a los pacientes, familiares y cuidadores de los posibles riesgos y • pedirles que informen de cualquier cambio en la conducta del paciente

45. ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIO. EPIDEMIOLOGIA • La epidemiología de la conducta suicida en personas que toman antidepresivos no esta bien documentada • Se ha intentado establecer una serie de factores de riesgo • Hay dos factores de riesgo demostrados: • Personas con un intento anterior de suicidio • Personas que han tomado mas de un antidepresivo

46. ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIO. Antidepressants and the risk of suicidal behaviors.JAMA. 2004 Jul 21;292(3):338-43 • Estudio en Inglaterra de casos-controles • Comparación del riesgo de suicidio entre amitriptilina, fluoxetina, paroxetina y doxepina • Fármacos elegidos por ser los mas recetados en UK e incluir dos grupos distintos de antidepresivos • Analisis: • efectos del antidepresivo en la conducta suicida • efectos de la parada de la toma de los mismos • estudio separado de la población entre 10 y 19 años

47. ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIO. Antidepressants and the risk of suicidal behaviors.JAMA. 2004 Jul 21;292(3):338-43 • Resultados: • 65% de los casos de comportamiento suicida fueron mujeres • 75% entre 20-49 años • 85% intento de suicidio. 15% solo ideas • 17 pacientes cometieron suicidio • 13 fueron hombres • ninguno <19 años • El tiempo desde el comienzo de la toma del fármaco esta fuertemente asociado al resultado • La relación entre la conducta suicida y la retirada de los fármacos no pudo ser confirmada • No hubo diferencias significativas entre los distintos medicamentos

48. ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIO. Antidepressants and the risk of suicidal behaviors.JAMA. 2004 Jul 21;292(3):338-43 • Conclusiones: • No demostrado que los antidepresivos aumenten/disminuyan el riesgo de cometer un suicidio en adultos • El sexo es determinante • La duración del tratamiento es importante • La retirada el fármaco no aumenta el riesgo • No hay diferencias entre los fármacos • Siempre queda el factor individual

49. ANTIDEPRESIVOS Y SUICIDIO. CONCLUSION FINAL • Diversos estudios y ensayos demuestran: • los ATC son mucho mas tóxicos que los ISRS • una sobredosis de ATC puede ser mucho mas letal que una de ISRS, por lo que son de primera elección • En otros estudios también se ha podido comprobar que normalmente las depresiones • no son lo suficientemente tratadas farmacológicamente • requieren psicoterapia y psicoeducación, no solo para los pacientes, sino también para el personalmédico

50. ANTIDEPRESIVOS Y DISTIMIA • Consideraciones: • Elección del tratamiento: balance entre efectividad, efectos secundarios y alto coste de los nuevos antidepresivos vs ATC • Necesidad de ensayos pragmáticos de larga duración que tengan en cuenta la economía y la calidad de vida, que no existen en la actualidad.