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Manuela Caruso Dipartimento di Pediatria, Università di Catania

GENITALI AMBIGUI SINDROME ADRENOGENITALE. Manuela Caruso Dipartimento di Pediatria, Università di Catania. GENITALI AMBIGUI. Si definiscono ambigui i genitali esterni con caratteristiche tali che non permettono una sicura attribuzione di sesso. GENITALI AMBIGUI.

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Manuela Caruso Dipartimento di Pediatria, Università di Catania

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Presentation Transcript

  1. GENITALI AMBIGUI SINDROME ADRENOGENITALE Manuela Caruso Dipartimento di Pediatria, Università di Catania

  2. GENITALI AMBIGUI • Si definiscono ambigui i genitali esterni con caratteristiche tali che non permettono una sicura attribuzione di sesso

  3. GENITALI AMBIGUI • Ipertrofia clitoridea - grandi labbra nella norma - parziale fusione grandi labbra - seno urogenitale • Formazione similpeniena - scroto disabitato • Ipospadia • Micropene • Micropene e scroto disabitato • Agenesia del pene • Criptorchidismo

  4. CAUSE DI GENITALI AMBIGUI • Virilizzazione di una femmina XX • Incompleta mascolinizzazione di un maschio XY • Anomalie gonadiche e/o cromosomiche • Difetti embriogenetici non attribuibili ad anomalie gonadiche o ormonali

  5. DIFETTI EMBRIOGENETICI NON ATTRIBUIBILI AD ANOMALIE GONADICHE O ORMONALI • Epispadia • Trasposizione penoscrotale • Pene bifido con estrofia vescicale • Agenesia peniena associata ad ano imperforato

  6. APPROCCIO DIAGNOSTICO • Anamnesi Patologia materna/assunzione farmaci Familiarità per genitali ambigui Familiarità per bassa statura Familiarità per irsutismo • Prelievo per: Cariotipo alla nascita Elettroliti Attività reninica Testosterone DHT Ritmo del cortisolo 17-OH-progesterone dopo il 5°giorno di vita DHEAS 17βestradiolo LH – FSH • Controllo pressione arteriosa

  7. Nella norma Causa materna Si No FEMMINA 46, XX Cortisolo Renina DHEAS Nα K 17- OHP T Renina Nα K 17 - OHP CAH 21 - OH CAH 11 - β - OH Ermafro-ditismo Biopsia gonadi

  8. 46, XY Cortisolo T Nella norma T Cortisolo LH DHT DHEAS Nα K T T Renina Renina Biopsia gonadica Nα K PA CAH 17 - OH CAH 3 - β - OL Deficit 5α Reduttasi Ermafrodismo o disgesia gonadica Ipoplasia cellule di Leydig INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO MASCHIO

  9. SINDROME ADRENOGENITALE (SAG)IPERPLASIA SURRENALE CONGENITA • La SAG è dovuta a deficit enzimatici che determinano una ridotta efficienza nella sintesi del cortisolo • L’aumentata stimolazione del surrene ad opera dell’ACTH, al fine di aumentare i livelli di cortisolemia, determina un’iperplasia della ghiandola e un eccesso dei metaboliti a monte del blocco enzimatico • L’attività biologica dei precursori e dei loro metaboliti prodotti in eccesso e il deficit degli ormoni a valle del blocco enzimatico, determineranno il quadro clinico della SAG

  10. Deidroepiandrosterone 3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD Androstenedione 11β-OH 11β-OH 18-OH deidrogenasi

  11. DIFETTI ENZIMATICI RESPONSABILI DI SAG • Deficit di 21 - idrossilasi → 90-95% • Deficit di 11β - idrossilasi • Deficit di 17α - idrossilasi • Deficit di 3β - ol deidrogenasi • Prevalenza SAG : 1:10.000 – 1:20.000

  12. Manifestazioni cliniche nei vari tipi di iperplasia surrenalica congenita * Genitali femminili normali nella forma ad esordio tardivo e nella forma criptica ** Clitoridomegalia

  13. FORME CLINICHE DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH • SAG classica virilizzante semplice 25% • SAG classica con perdita di Sali 75% • SAG non classica (SAGNC) a insorgenza tardiva (SAGIT) “late onset”

  14. Deidroepiandrosterone 3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD Androstenedione 11β-OH 11β-OH 18-OH deidrogenasi

  15. SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma Virilizzante Semplice ♀ • Nella femmina l’esposizione intrauterina ad elevati livelli di androgeni provoca la virilizzazione dei genitali esterni • La neonata si presenta con un grado di virilizzazione variabile dall’ipertrofia clitoridea ad un quadro di pseudoermafroditismo femminile (Stadi di Prader 1→5) e con genitali interni del tutto normali • La SAG da deficit di 21-OH è la causa più frequente di ambiguità genitale • La paziente non trattata presenterà un progressivo aggravamento della virilizzazione e difficoltà (shock) ad affrontare le condizioni di stress

  16. STADI DI INTERSESSUALITÀ SECONDO PRADER - Stadio I: ipertrofia clitoridea- Stadio II: gradi variabili di fusione delle grandi labbra- Stadio III: orifizio vaginale in comune con l’uretra (seno urogenitale)- Stadi IV e V: uretra fallica con meato esterno penoscrotale o all’estremità del pene e fusione completa delle grandi labbra

  17. AMBIGUITÀ DEI GENITALI

  18. SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma Virilizzante Semplice ♂ • Il neonato maschio presenta genitali esterni normali, può essere riscontrata una macrogenitosomia • L’aumentata esposizione agli androgeni si manifesterà successivamente (3-5 anni) con il quadro clinico della pseudopubertà precoce • La SAG da deficit di 21-OH è la causa più frequente di pseudopubertà precoce • Inoltre, il paziente sarà a rischio di shock in condizioni di stress (ipocortisolemia)

  19. PSEUDOPUBERTÁ PRECOCE ♂ • Accelerazione della crescita • Accelerazione della maturazione ossea • Peluria pubica • Ingrossamento del pene • Aumento della pigmentazione e della rugosità della borsa scrotale • Testicoli di dimensioni prepuberali • Acne • Ipertrofia muscolare • Modificazione del timbro della voce

  20. SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma Virilizzante Semplice ♂ Pseudopubertà precoce

  21. SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali • E’ un’emergenza neonatale con elevato rischio per la vita • Il quadro clinico è dovuto ad un grave squilibrio idroelettrolitico • E’ dovuta a carenza di attività mineralcorticoide

  22. Deidroepiandrosterone 3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD Androstenedione 11β-OH 11β-OH 18-OH deidrogenasi

  23. SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali Il quadro clinico si manifesta tra la 2° e la 3° settimana di vita ed è caratterizzato da: • Scarso appetito • Arresto dell’accrescimento/calo ponderale • Vomito • Segni di disidratazione • Letargia

  24. SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali In pochi giorni il quadro clinico evolverà con comparsa di: • Disturbi del ritmo • Dispnea • Cianosi • Acidosi • Ipotensione • Collasso → Decesso

  25. SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali ATTENZIONE!! • Nella femmina la virilizzazione più o meno marcata avrà già permesso di formulare la diagnosi o almeno il sospetto diagnostico • Nel maschio essendo normali i genitali, la perdita di Sali rappresenta la prima manifestazione della malattia RISCHIO!! • La diagnosi differenziale include: sepsi, stenosi del piloro, gastroenterite, ipoplasia congenita del surrene, pseudoipoaldosteronismo, cardiopatie congenite

  26. SAG DA DEFICIT DI 21-OH SOSPETTO DIAGNOSTICO • Genitali ambigui • Macrogenitosomia • Sintomi e segni di perdita di sali ESAMI DIAGNOSTICI • 17-OH progesterone(↑), testosterone (↑) • Na (↓), K (↑), PRA (↑) CONFERMA DIAGNOSI • Studio molecolare gene CYP21 • Mutazioni responsabili circa 50

  27. TERAPIA DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH TERAPIA DI ATTACCO (PERDITA DI SALI) • Idrocortisone e.v in infusione 50-100 mg/m2/die • Desossicortone i.m. 1 mg/kg/die • Terapia infusionale (glucosata,salina) TERAPIA DI MANTENIMENTO • Idrocortisone p.o. 10-15 mg/m2 in 3 somministrazioni o • Cortisone acetato p.o. 20-25 mg/m2 • Fludrocortisone p.o. 0.05-0.2 mg/die in 1 somministrazione • Nei primi 2 anni di vita supplementare con 2 gr di NaCl/die

  28. TERAPIA DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH TERAPIA IN CASO DI STRESS • In caso di stress, febbre, interventi chirurgici, infezioni, affezioni gastrointestinali acute la dose di cortisone va raddoppiata o triplicata • In caso di vomito ripetuto la terapia va somministrata per via i.m. TERAPIA NELL’ADOLESCENTE • In caso di difficoltà a sopprimere l’asse con la terapia classica o di cattiva compliance si può usare il desametazone a 0.25 mg/m2 /die in singola somministrazione

  29. SAG NON CLASSICAINSORGENZA TARDIVA / LATE ONSET • Quadri di iperandrogenismo ad insorgenza postnatale • Sintomatologia estremamente variabile che può comparire ad ogni età • E’ dovuta a mutazioni lievi con parziale riduzione dell’attività enzimatica

  30. SAG NON CLASSICAINSORGENZA TARDIVA / LATE ONSET • Pubarca prematuro • Accelerazione velocità di crescita e maturazione ossea • Clitoridomegalia • Acne • Irsutismo • Oligomenorrea • Alopecia • PCOS • Infertilità

  31. Spettro delle manifestazioni cliniche delle SAG da deficit di 21-OH

  32. DISEASE FREQUENCY: AUTOSOMAL RECESSIVE GENETIC DISORDES 0.2 0.1 X X X 0.01 X Ashkenazi Jews X Sum of Ethnic groups X Sickle cell Anemia (Blacks) Yugoslavs X 0.001 X Hispanics Italians X Tay-Sachs (Ashkenazi Jews) Yupik Eskimos X Cystic Fibrosis X 0.0001 X Phenylketonuria Caucasians (Italians) Mixed Non-Jewish Caucasian CLASSICAL 21-HYDROXYLASE DEFICIENCY NONCLASSICAL 21-HYDROXYLASE DEFICIENCY 0.00001 Speiser PW et al Am J Hum Genet 1985

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