A generikus és bioszimilar készítmények szabályozása az Európai Unióban

1. A generikus és bioszimilar készítmények szabályozása az Európai Unióban Prof. Dr. Borvendég János EMEA/CHMP member

2. Egy törzskönyvezésre kerülő gyógyszer lehet: • innovatív (originális) • generikus (alapvetően hasonló) • bioszimilar (biológiailag hasonló) • „well established use” (WEU)

3. Innovatív gyógyszer: Törzskönyvezése, illetőleg forgalomba-hozatali engedélyének kiadása „teljes” dokumentáció (kémiai, gyógyszerészeti, farmakológiai -toxikológiai és klinikai vizsgálatok) alapján történt.

4. Generikus gyógyszer: Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b) • hatóanyagának minősége, mennyisége, (gyógyszerészeti formája) megegyezik a referens készítményével (Article 10 (1) és 10 (3) és • a generikus és referens készítmény hatóanyagának biohasznosulása (felszívódásának sebessége és mértéke) bizonyos meghatározott értékeken belül megegyezik.

5. CHM/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. „Two medical products containing the same active substance are considered bioequivalent if:their bioavailabilities (rate and extent)after administration in the same molar dose lie within acceptable predefined limits.”

6. Bioszimilar gyógyszer (”follow on protein product” US/FDA) • Biológiailag hasonló, az Unión belül már törzskönyvezett referens biológiai gyógyszerhez Biológiai gyógyszer: (itt) • Hatóanyaga „biotechnológiával” (baktérium v. sejt-tenyészettel) előállított protein

7. A bioszimilar gyógyszerekre vonatkozó EMEA irányelvek: • Általános principiumok (CHMP/437/04)Általános követelmények:- minőség (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005)- preklinika,- klinika (EMEA/CHMP/42832/2005) • Termékspecifikus irányelvek:- inzulin (EMEA/CHMP/32775/2005)- somatropin (EMEA/CHMP/94258/2005)- GCSF (EMEA/CHMP/31329/2005Ö- epoetin (EMEA/CHMP/94526/2005)

8. Generikus gyógyszerek: • Bioequivalencia- meghatározandó legfontosabb farmakokinetikai paraméterek: AUC (AUC 0-t (last), AUC 0-) Cmax Tmax t/2- a bioequivalencia igazolása: AUC/log/ és a Cmax/log / 90 % intervalluma legyen a referens készítmény átlaga közüli 80 % - 125 % értékhatárokon belül

9. Különbségek, melyek befolyásolhatják azonos gyógyszerformájú készítmények hatóanyagának biohasznosulását: • A szolid gyógyszerforma dezintegrációja • A hatóanyag disszolúciójának sebessége • Szemcseméret • Kristályforma • Vivőanyag • Gyártási eljárás, gyártóeszközök különbözősége

10. Elengedhetetlen a bioequivalencia vizsgálat az alábbi esetekben: • A hatóanyag különleges- farmakológiai tulajdonságai (szűk terápiás ablak, meredek dózis-hatás görbe)- farmakokinetikai tulajdonságai (first-pass effektus  70 %, a P.K. nem lineáris, egyéni variencia  30 %)- fizikai tulajdonságai: oldékonysági, stabilitási problémák a gyomor-bél traktusban

11. Elengedhetetlen a bioequivalencia vizsgálat az alábbi esetekben: (folyt.) • Különleges gyógyszerformák esetén(kontrollált hatóanyag leadású tbl-k, depot készítmények, transzdermális készítmények) • Vitális indikációban alkalmazott készítmények esetében • Biohasznosulásukat tekintve problémetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek esetében (cyclosporin) • Alkalmazásuk „kritikus” betegcsoportba sorolhatók (pl. idős betegek, beszűkült vese, máj funkció esetén)

12. Generikus készítmények értékelésénél gyakran felmerülő kérdések: • Milyen esetben tágíthatók vagy szűkíthetők a benfoglaltatási határok, a bioequivalencia megállapításánál? • Milyen esetekben csökken a Cmax értékek equivalenciájának jelentősége? • Mi történjék a kiugró (outlier”) értékekkel? • Hogyan járjunk el nagy egyéni variabilitást ( 30 %) mutató hatóanyagok esetében? • Metabolitok meghatározásának fontossága? • Szükséges-e az enantiomerek szeparált meghatározása? • Történjék-e kinetikai vizsgálat mind éhgyomor mellett, mind elfogyasztott étel után?

13. Bioegyenlőség  helyettesíthetőség „Klasszikus” esetben: igen ! (referens  generikus) ? (generikus  generikus) De lehetnek „zavaró” tényezők: • objektív:- eltérő gyógyszerforma (tbl./kapszula - a beteg nem tudja lenyelni)- eltérő konzerváló szer/vivőanyag (pl. allergiát okoz)- eltérő íz (gyermekek esetében meghatározó lehet) • subjektív: szín, szag, alak, megszokottság a beteg/orvos bizalma a készítmény iránt • ár (!)

14. Referens A 0,8 1,25 B A= generikus B=generikus

15. Biológiai gyógyszerek jellemzői: • gyártási eljárásuk rendkívül összetett • molekulasúlyuk nagy • struktúrájuk bonyolult • analitikailag nehéz molekulájukat egyértelműen karakterizálni • a protein molekula mind kémiailag, mind fizikai értelemben instabil, struktúrája mind a gyártás, mind a tárolás során változhat) • immunogenek

16. Are these animals biosimilar?

17. Are these animal biosimilar?

18. A biosimilar gyógyszerek megítélésének principiumai: • Nem (!) generikus készítmények, • A bioszimilar készítmény a referens készítményhez hasonló, de azzal nem azonos (!) • Változatosságuk miatt értékelésük egyedi, ezért elbírálhatóságukhoz szükséges adatok mennyisége, széleskörűsége függ:- az alkalmazott analitikai módszerek korszerűségétől, megfelelőségétől,- a molekula fizikai-kémiai karakterizálhatóságától,- a gyártási eljárás stabilitásától az esetleges változások következményeitől, • A biológiai gyógyszercsoportra vonatkozó általános ismeretektől.

19. Immunogenitás Az antitest képződés következményei: • Biztonság (allergia, anaphylaxia) • Hatás:- csökken (neutralizáló antitestek)- fokozódik- a neutralizáló antitest a hasonló endogen ligand hatását is szemlegesítheti • PK:a clearance: - fokozódik - csökken

20. A molekula immunogenitását befolyásolhatják: • A terméktől független faktorok:- alapbetegség- genetikai tényezők- aktuális immun státusz- egyidejűleg adott gyógyszerek • A termékben történő változások:- változás a protein struktúrájában (gyártási eljárás módosulása)- szennyeződés- glikosziláció mértéke- stabilitás (degrudációs termékek)- aggregáció, precipitáció- vivőanyagok • A termék alkalmazása:i.v., s.c., kezelés időtartama, dózis intervallum

21. A hatósági követelmények vonatkozhatnak: • analitikai, gyártástechnológiai • preklinikai (farmakológiai, toxikológiai) • klinikai (farmakokinetikai, farmakodinámiás, terápiás, gyógyszerbiztonsági) vizsgálatokra. -*- De: a hatósági követelmények mélysége, spektruma individualizált

22. Szükséges-e összehasonlító klinikai vizsgálatokat végezni (az azonos/hasonló terápiás hatás, biztonság bizonyítására)? A választ befolyásoló tényezők: • indikáció • hatásmechanizmus (betegség specifikus?) • dózis-hatás összefüggés (hatás-m.hatás) • a hatóanyag PK tulajdonságai, a vizsgálat kivitelezhetősége, megbízhatósága • validált „surrogate marker” alkalmazhatósága • a klinikai vizsgálat érzékenysége (az összehasonlításhoz használt végpontok)

23. Az immunotoxicitás vizsgálatának nehézségei: • A fizikai-kémiai vizsgálati eljárások nem jelzik az anyag immunológiai tulajdonságait • A preklinikai (állatkísérletes) vizsgálatok prediktív értéke limitált • Az egyetlen megbízható „kísérleti species” az ember • Nemcsak a vizsgálati módszereket kell validálni, hanem a vizsgálatok stratégiáját, kronológiáját is.

24. Immunológiai problémák:

25. Biztonsági intézkedések a forgalomba hozatal után „Pharmacovigilance Plan”: • részletes intézkedési terv a mellékhatások „proaktív” monitorozására (gyakoriság, súlyosság) • összehasonlító epidemiológiai elemzés (biosimilar vs. referens készítmény) • speciális programok(Pl.: ellenanyag képződés, annak következményei) „Risk Management Program”: (a készítmény előírás szerinti alkalmazását elősegítendő)

26. A legfontosabb biológiai termékek, amelyeknek szabadalmi védettsége lejárt somatropin rekombináns insulin erythropoetin G-CSF tPA IL-2 IFN-alfa 2 b IFN-gamma-1b streptokinase

27. Összefoglalás: • Mind a generikus, mind a bioszimilar készítmények értékelése szigorúan szabályozott az EU országaiban. • A bioszimilar gyógyszerek és a referens biológiai gyógyszerek klinikai hatásosságának és biztonságának igazolása csaknem azonos feltételekhez kötött és kizárólag centrális úton történhet. • A bioszimilar termékek és a referens készítmények kicserélhetőségének eldöntését az EMEA/CHMP a nemzeti hatóságra bízza. (Az USA-ban ez az FDA feladata lesz.)

28. Köszönöm figyelmüket!