INSTITUT GUSTAVE ROUSSY IMMUNOSUPPRESSEURS R. DESMARIS FORMATION IFSI 10 Décembre 2008

1. INSTITUT GUSTAVE ROUSSY • IMMUNOSUPPRESSEURS • R. DESMARIS • FORMATION IFSI 10 Décembre 2008 Département de Pharmacie clinique

2. PLAN • Rappels immunologiques • Immunosuppresseurs majeurs • CICLOSPORINE • TACROLIMUS • SIROLIMUS et EVEROLIMUS • Autres immunosuppresseurs • GLUCOCORTICOÏDE • AZATHIOPRINE • MYCOPHENOLATE MOFETIL • SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES • ANTICORPS MONOCLONAUX • Principes de la conduite d’un traitement Département de Pharmacie clinique

3. PLAN • Rappels immunologiques • Immunosuppresseurs majeurs • CICLOSPORINE • TACROLIMUS • SIROLIMUS et EVEROLIMUS • Autres immunosuppresseurs • GLUCOCORTICOÏDE • AZATHIOPRINE • MYCOPHENOLATE MOFETIL • SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES • ANTICORPS MONOCLONAUX • Principes de la conduite d’un traitement Département de Pharmacie clinique

4. Rappels immunologiques • Le complexe majeur d'histocompatibilité CMH (système HLA) • Notion introduite en 1930 (Snell et Gorer) • Antigènes (Ag) responsables d’un rejet de greffe de tissu d’un donneur à un receveur génétiquement distincts (greffe allogénique) • Transmis en bloc : expression d’une collection d’Ag d’histocompatibilités • Majeur : disparité allélique au CMH = rejet violent de greffe • Les gènes du CMH chez les mammifères codent des molécules exprimées à la surface des cellules • les molécules de classe Idont la présence est ubiquitaire (présentes à des degrés divers sur toutes les cellules d'un même organisme), • les molécules de classe II, exprimées de façon prédominante sur les lymphocytes B et les Cellules Présentatrices de l'Antigène ou CPA (macrophages, lymphocytes T activés et certaines cellules spécifiques d'organes). Département de Pharmacie clinique

5. Rappels immunologiques • Le développement de la réaction immunitaire s'effectue en plusieurs étapes : • Les macrophages du transplanté phagocytent les antigènes HLA portés par les cellules du greffon, les dégradent en peptides ou déterminants antigéniques. Ces peptides, exprimés à la surface des macrophages, sont présentés aux lymphocytes T helper, encore (auxiliaires), en association avec les antigènes HLA de classe II du transplanté. • Cette reconnaissance spécifique conduit à l'activation des lymphocytes T et induit leur prolifération puis leur différenciation : • prolifération  augmentation considérable du nombre de cellules capables de reconnaître l'antigène • différenciation  transformation en cellules dites effectrices, c'est-à-dire capables d'éliminer l'antigène : • les lymphocytes T cytotoxiques détruisent par contact direct les cellules porteuses de l'antigène étranger. Ils sont le support de l'activité immunitaire de typecellulaire Département de Pharmacie clinique

6. Rappels immunologiques • les lymphocytes B produisent les anticorps dirigés contre les antigènes du greffon. Ils sont le support de l'activité immunitaire detype humoral. • La prolifération et la différenciation des lymphocytes sont amplifiées par les lymphocytes T helper. • La régulation de cette cascade immunitaire est sous une double dépendance : - une coopération active entre les cellules par des contacts directs entre elles • - régulation par le biais d'échanges constants de signaux moléculaires non spécifiques de l'antigène, les cytokines comme les interleukines (IL) et les interférons. Département de Pharmacie clinique

7. Rappels immunologiques • Réactions immunitaires conduisant au rejet • Les réactions immunitaires impliquées dans le rejet de greffe sont multiples : rôle prépondérant de l'activation des lymphocytes T helper et de laproduction d'interleukine-2 (IL-2) est bien établi. • L'activation des lymphocytes Thelper se traduit par la production d'IL-2, à l'origine de leur propre prolifération, et d'autres cytokines (IL-4, IL-5, IL-6, interféron g, etc.) responsables de la suite des réactions immunitaires. • L'activation des lymphocytes Tcytotoxiques conduit à la production, par ces cellules, d'IL-2 à l'origine également de leur propre prolifération. Ils reconnaissent alors comme étrangers les antigènes de classe I portés par les cellules du greffon et les détruisent. • La réaction de rejet de greffe s'accompagne d'une réaction inflammatoire locale provoquée, entre autres, par l'afflux de cellules phagocytaires, macrophages et polynucléaires neutrophiles. • La sécrétion d'IL-4 et d'IL-5 par les lymphocytes T helper entraîne la prolifération et la différenciation des lymphocytes Ben cellules productrices d'anticorps. Département de Pharmacie clinique

8. Rappels immunologiques • Le rejet du greffon : 3 types de rejets • le rejet hyperaigu: exceptionnel, dans les jours suivant la transplantation, nécessite l’immunisation préalable acquise du receveur. • le rejet aigu :dû à la réaction immunitaire cellulaire du receveur contre le donneur, généralement réversible soustraitement immuno-suppresseur approprié : bolus de corticoïdes, utilisation d'immunoglobulines antilymphocytaires ou d'anticorps antilymphocytaires spécifiques à certaines lignées de lymphocytes. • Il survient généralement au cours du premier mois de la transplantation. Les formes plus tardives sont usuellement secondaires à une immunosuppression insuffisante. Département de Pharmacie clinique

9. Rappels immunologiques • le rejet chronique :survient généralement tardivement, très rarement au cours des six premiers mois post-transplantation. Il exprime la détérioration fonctionnelle terminale d'un greffon évoluant de longue date. • Le principal mécanisme est un épaississement des parois vasculaires aboutissant à l'occlusion progressive des artères. Le mécanisme immunologique reste mal connu. • En cas d'échec du traitement immunosuppresseur approprié, le rejet chronique aboutit inexorablement à la retransplantation de l'organe défaillant. • La prévention des réactions immunitaires est donc impérative après transplantation et Le traitement immunosuppresseur au long cours constitue donc le pilier de la thérapeutique après Transplantation. Département de Pharmacie clinique

10. PLAN • Rappels immunologiques • Immunosuppresseurs majeurs • CICLOSPORINE • TACROLIMUS • SIROLIMUS et EVEROLIMUS • Autres immunosuppresseurs • GLUCOCORTICOÏDE • AZATHIOPRINE • MYCOPHENOLATE MOFETIL • SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES • ANTICORPS MONOCLONAUX • Principes de la conduite d’un traitement Département de Pharmacie clinique

11. Immunosuppresseurs majeurs La ciclosporine (SANDIMMUN®, NÉORAL®) • La ciclosporine est un polypeptide immunosuppresseur puissant. Elle est produite par un champignon, Tolypocladium inflatum (+ synthèse chimique). Elle agit à plusieurs niveaux dans les réactions immunitaires de rejet : • inhibition de la synthèse d'IL-2 par les lymphocytes T helper activés. Elle exerce également un effet direct sur les précurseurs des lymphocytes T cytotoxiques. Cettedouble action empêche donc laprolifération des lymphocytes Tcytotoxiques. • action sur les lymphocytes T helper en inhibant la sécrétion dediverses cytokines, dont l'action est nécessaire à l'enchaînement des réactions immunitaires (IL-4, IL-5, interféron g). • Mécanisme d'action de la ciclosporine au niveau cellulaire • active après liaison à un récepteur endogène intracellulaire, la cyclophiline, présente dans toutes les cellules eucaryotes. Le complexe ciclosporine-cyclophiline ainsi formé inhibe l'activité de la calcineurine  blocage de l'activation d'un facteur nucléaire de transcription, nécessaire à l'expression du gène codant pour l'IL2. Département de Pharmacie clinique

12. Immunosuppresseurs majeurs La ciclosporine (suite) • Indications : greffe d’organes et de tissus (prévention et rejet), greffe de moelle osseuse, syndromes néphrotiques (2ème intention), formes sévères de psoriasis, dermatite, polyarthrite rhumatoïde, uvéites et aplasies médullaires acquises • Posologie : per os, 6 à 15 mg/kg/j en 2 à 3 prises puis diminution progressive pour atteindre 2 à 8 mg/kg en 2 prises. • En pratique, compte tenu de la variabilité inter-individuelle observée dans la pharmacocinétique de ce produit, la posologie doit être adaptéeindividuellement en fonction du résultat des dosages sanguins et des effets indésirables observés. Métabolisme par le CYP4503A4 : Contre-Indication avec le kétoconazole • Effets indésirables sont pour l'essentiel dose-dépendants : néphrotoxicité, HTA, neurotoxicité (tremblements, paresthésies), hypertrichose (30%), hypertrophie gingivale, crise de goutte (45 à 80%). Département de Pharmacie clinique

13. Immunosuppresseurs majeurs Tacrolimus (PROGRAF® gélules, injectable) • Le tacrolimus ou FK 506 est un macrolide immunosuppresseur très puissant, obtenu à partir d'une souche de Streptomyces tsukubaensis. Comme la ciclosporine, le tacrolimus agit à plusieurs niveaux dans les réactions immunitaires de rejet. Il est actif sur toutes les lignées cellulaires sensibles à la ciclosporine (lymphocytes T cytotoxiques, lymphocytes T helper, etc.). • Mécanisme d'action du tacrolimus au niveau cellulaire • Le mécanisme d'action du tacrolimus est très proche de celui de la ciclosporine. Appartenant aussi à la famille des inhibiteurs de la calcineurine, le tacrolimus inhibe la sécrétion d'IL-2 par les lymphocytes T. • La différence porte sur la nature des récepteurs intracellulaires mis en jeu : ciclophiline pour la ciclosporine et FK binding protein (FKBP) pour le tacrolimus. Département de Pharmacie clinique

14. Immunosuppresseurs majeurs Tacrolimus (suite) • Indications : prévention du rejet chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques, traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres immunosuppresseur et du rejet rebelle corticorésistant après transplantation d’organe. • Effets indésirables du tacrolimus : comparable à la ciclosporine • En particulier, des effets rénaux sont décrits : diminution du flux sanguin rénal cortical, élévation des résistances rénales vasculaires. • On a également rapporté des infections, des troubles neurologiques, un syndrome lymphoprolifératif et une hyperglycémie. • Posologie initiale • dans le cas d'une greffe rénale, de 0,01 à0,05 mg/kg/j, dès la fin de l'intervention en perfusion continue sur 24 heures. Le relais sera ensuite pris per os à raison de 0, 1 à 0,3 mg/kg/j. Ce schéma est ajusté en fonction des taux sériques de tacrolimus (index thérapeutique étroit). Département de Pharmacie clinique

15. Immunosuppresseurs majeurs Sirolimus (RAPAMUNE® cp ou solution buvable) • structure chimique de type macrolide se rapproche de celle du tacrolimus.Elle se fixe sur la même molécule que le tacrolimus mais agit différemment (pas d'action sur la calcineurine). Le rapamune empêche l'IL-2 d'exercer son action au niveau de la cellule cible (inhibition de la protéine mTOR). • Indication : prévention du rejet d’organe après transplantation rénale • Traitement initié avec sirolimus + ciclosporine (microémulsion=NEORAL®) et corticoïdes (maximum 3 mois après transplantation). Ensuite, sirolimus est poursuivi en traitement d'entretien avec des corticoïdes seulement si la ciclosporine peut être arrêtée progressivement (sur 4 à 8 semaines). En cas d'échec de l'arrêt de la ciclosporine, un nouveau protocole immunosuppresseur doit être initié (sirolimus arrêté). • Posologie : 6 mg dose de charge dès que possible après transplantation, puis 2 mg/jour (en 1 prise 4 heures après la ciclosporine) • Effets secondaires : Thrombopénie, leucopénie et hyperlipidémie ( du cholestérol dans le plasma), troubles hépatiques, infections opportunistes. Département de Pharmacie clinique

16. Immunosuppresseurs majeurs Evérolimus (CERTICAN® cp) • Nouvel immunosuppresseur dérivé du sirolimus • Indication : prévention du rejet d’organe après transplantation rénale ou cardiaque • Traitement initié en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. • Posologie : 0,75 mg en 2 prises par jour (en même temps que la ciclosporine) • Ne pas utiliser au long cours avec des doses standard de ciclosporine. Si la ciclosporine ne peut être diminuée : reconsidérer le traitement par CERTICAN. • Effets secondaires : infections, leucopénies, thrombopénie, anémie, trouble de la coagulation, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, HTA, pneumonie, troubles gastro-intestinaux, cutanés et rénaux. Département de Pharmacie clinique

17. PLAN • Rappels immunologiques • Immunosuppresseurs majeurs • CICLOSPORINE • TACROLIMUS • SIROLIMUS et EVEROLIMUS • Autres immunosuppresseurs • GLUCOCORTICOÏDES • AZATHIOPRINE • MYCOPHENOLATE MOFETIL • SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES • ANTICORPS MONOCLONAUX • Principes de la conduite d’un traitement Département de Pharmacie clinique

18. Autres immunosuppresseurs Les glucocorticoïdes • Les glucocorticoides principalement utilisés en thérapeutique immunosuppressive sont la prednisone (CORTANCYL®), la prednisolone (SOLUPRED®)et la methylprednisolone IV (SOLUMEDROL®). • L'action des glucocorticoïdes sur la réponse immunitaire est multiple et imparfaitement comprise. L'azathioprine (IMUREL® comprimé, injectable) • L'azathioprine est un agent cytotoxique, autrefois utilisé dans le traitement de certaines leucémies. Les mécanismes d'action par lesquels l'azathioprine intervient sur les réponses immunitaires ne sont pas complètement élucidés. • Cette molécule exerce un effet cytotoxique sur l'ensemble des cellules sanguines (érythrocytes, plaquettes, leucocytes). Département de Pharmacie clinique

19. Autres immunosuppresseurs Le mycophénolate mofétil (CELLCEPT®, cp, gél, inj, buv) • Prodrogue de l'acide mycophénolique qui est la substance active. Il est obtenu par fermentation de plusieurs espèces de Penicillium. • L'acide mycophénolique inhibe de façon puissante et sélective la prolifération des lignées lymphocytaires en bloquant la voie de novo de synthèse des nucléotides puriques, voie utilisée préférentiellement par ces cellules (concerne toutes les lignées impliquées dans la réaction de rejet : lymphocytes T helper, T cytotoxiques et B). • Ces propriétés s'accompagnent également d'effets anti-inflammatoires. • Mécanisme d'action • Pas de rapport avec celui du groupe ciclosporine/tacrolimus. Il exerce plusieurs activités complémentaires : action antiproliférative, inhibition de la formation d'anticorps, inhibition de l'adhésion des lymphocytes et des monocytes sur les cellules endothéliales, inhibition de la prolifération des cellules de la paroi vasculaire. Département de Pharmacie clinique

20. Autres immunosuppresseurs Le mycophénolate mofétil (suite) • Indications : association avec la ciclosporine et une corticothérapie (éventuellement un traitement antilymphocytaire d'induction), dans la prévention des rejets aigus d’organes chez les patients ayant bénéficié d’une allogreffe rénale, hépatique ou cardiaque. • Effets secondaires • concernent surtout la sphère urogénitale (infections) et digestive (épisodes diarrhéiques, toujours réversibles mais justifiant des précautions chez les patients présentant une pathologie digestive sérieuse et évolutive). Les complications hématologiques sont peu fréquentes. Il faut aussi évoquer une incidence légèrement augmentée de quelques infections opportunistes, notamment virales, liées à l'activité immunosuppressive de la molécule. Une contraception efficace doit être imposée avant traitement d'une femme en âge de procréer, en sachant que l'efficacité des contraceptifs oraux peut être diminuée lors d'un traitement prolongé par ce médicament. • Posologie: préconisée 2g/j, en deux prises, à distance des repas en initiant le traitement dans les 72 heures suivant la transplantation. Département de Pharmacie clinique

21. Autres immunosuppresseurs Le mycophénolate mofétil gastrorésistant (MYFORTIC ®,cp) • Indication : association avec la ciclosporine et des corticöides, dans la prévention du rejet aigu d’organe chez les patients ayant bénéficié d’une allogreffe rénale. • Effets secondaires les plus fréquents • infections • toxicité digestive (diarrhées). • les infections graves sont moins fréquentes que sous CELLCEPT (essai B302 comparant la tolérance de ces 2 molécules à 3 mois) avec 8,8% versus 16%. • Posologie: préconisée 720 mg 2 fois par jour au cours ou en dehors des repas (équivalent à 2 x 1 g de CELLCEPT), Département de Pharmacie clinique

22. Autres immunosuppresseurs Les sérums antilymphocytaires : SAL • 2 produits sont disponibles : • LYMPHOGLOBULINE® : sérum antilymphocytaire de cheval • THYMOGLOBULINE® : sérum antilymphocytaire de lapin. • Ces deux médicaments sont très voisins dans leur mode d'obtention, d'action et leurs effets indésirables. Le SAL de lapin présente une activité lymphocytotoxique intrinsèque plus importante. • Lymphoglobuline® (flacon inj 100 mg) • Son action pharmacologique est une lymphocytotoxicité directe et relativement spécifique dans le secteur vasculaire. • Le principal effet indésirable lié à l'origine de la molécule est l'immunisation des patients vis à vis de cette xénoprotéine pouvant conduire dès la première semaine d'administration à la présence d'anticorps humains anti-cheval qui entraînent une maladie sérique. • autres effets indésirables : thrombopénies, choc anaphylactique vrai. Département de Pharmacie clinique

23. Autres immunosuppresseurs Les sérums antilymphocytaires : SAL (suite) Indications • transplantation d'organe, notamment de rein et de moelle osseuse • (traitement des aplasies médullaires graves réfractaires aux traitements conventionnels) • Posologie : de 1 à2 flacons par 10 kg de poids/jour par voie IV pendant 5 jours à 3 semaines selon les protocoles et les indications. • Thymoglobuline® :(Flacon inj 25 mg) • La Thymoglobuline® est une préparation injectable d'immunoglobuline G de lapin présentant une activité antilymphocytaire élevée après hyperimmunisation de lapin par des lymphocytes humains. Mode d'action et précautions d'emploi sont comparables à celles de la LYMPHOCLOBULINE® à l'exception de la thrombopénie. Indications : transplantation d'organes : rein et cœur (prophylaxie et curatif) • Posologie : 1,5 à 2,5 mg/kg/j par voie IV, soit 3 à 6 flacons /j pendant 3 jours à 3 semaines. Prétraitement par antihistaminique et surveillance médicale du traitement. Département de Pharmacie clinique

24. Autres immunosuppresseurs Anticorps monoclonaux • Orthoclone OKT3 (amp inj 5 mg) • L'ORTHOCLONE OKT 3 ou muromonab-cd3 a été le premier anticorps monoclonal utilisé en thérapeutique. • Indications : traitement du rejet aigu d'allogreffes rénale, hépatique et cardiaque. • Posologie : 1 ampoule/j par voie IV pendant 10 jours nécessitant un prétraitement par antihistaminique, paracétamol, corticoïde et une présence médicale pendant les premières heures de traitement. Département de Pharmacie clinique

25. Autres immunosuppresseurs • Simulect® (basiliximab) : Flacon inj de 20 mg • Il s'agit d'un anticorps chimérique murin/humain dirigé contre la chaîne CD 25 du récepteur de l'IL-2. En inhibant la liaison de cette cytokine à son récepteur, il inhibe la prolifération des lymphocytes T. • indication : dans la prévention du rejet aigu après transplantation rénale, en association avec une bithérapie ciclosporine + corticothérapie. Le schéma posologique est de 2 x 20 mg, en perfusion IV de 0,5 h, d'abord dans les deux heures faisant suite à l'intervention, puis quatre jours plus tard. • Les effets indésirables les plus fréquents sont d'ordre digestif (nausées, constipation), mais on décrit aussi de façon courante céphalées, anémie, hyperkaliémie, oedèmes périphériques. Département de Pharmacie clinique

26. Autres immunosuppresseurs • Zenapax® (daclizumab) : Flacon inj de 25 mg • Comme précédemment, il s'agit d'un anticorps monoclonal modifié dirigé contre le CD 25. La principale différence vient de la technique utilisée pour "humaniser" l'anticorps. • Indication : prophylaxie du rejet aigu d'organe chez des patients recevant une transplantation rénale allogénique de novo et doit être utilisé en association avec des protocoles immunosuppresseurs incluant ciclosporine et corticoïdes, chez les patients non hyperimmunisés. • Posologie : de 1 mg/kg en IV, une journée avant la transplantation. Cinq autres doses sont administrées ensuite toutes les deux semaines. L'humanisation importante de la molécule diminue son immunogénicité, prolonge sa demi-vie et permet de réaliser une couverture sur trois mois en posttransplantation. • Les effets indésirables du traitement sont essentiellement une constipation, des nausées, des oedèmes périphériques, des troubles du système nerveux central, de l'hypertension, des manifestations cutanées. Département de Pharmacie clinique

27. PLAN • Rappels immunologiques • Immunosuppresseurs majeurs • CICLOSPORINE • TACROLIMUS • SIROLIMUS et EVEROLIMUS • Autres immunosuppresseurs • GLUCOCORTICOÏDE • AZATHIOPRINE • MYCOPHENOLATE MOFETIL • SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES • ANTICORPS MONOCLONAUX • Principes de la conduite d’un traitement Département de Pharmacie clinique

28. Principe de la conduite d’un traitement • La tolérance immunologique au long cours d'un greffon repose sur le traitement immunosuppresseur préventif du rejet. • Le traitement est toujours basé sur une association d'immunosuppresseurs qui, par un effet additif voire synergique, autorise une diminution de leurs posologies respectives et permet de prévenir le développement d'effets secondaires liés à chaque médicament. • L'incidence du rejet aigu étant maximale dans les premières semaines après transplantation, les doses utilisées pour l'induction du traitement seront élevées. Puis elles seront progressivement réduites en fonction de la clinique. Département de Pharmacie clinique

29. Principe de la conduite d ’un traitement • Les protocoles immunosuppresseurs • La conduite de l'immunosuppression est propre à l'organe transplanté Les concentrations sanguines recherchées en ciclosporine seront différentes pour un transplanté cardiaque et pour un transplanté hépatique. • Toutefois, pour un même organe, il n'existe actuellement pas un protocole précis consensuel pour la conduite de l'immunosuppression. • En règle générale, les protocoles utilisés reposent, dans les 1ers mois après transplantation, sur une trithérapie avec : • un immunosuppresseur majeur : ciclosporine ou tacrolimus • un glucocorticoïde : méthylprednisolone, prednisolone ou prednisone • un autre immunosuppresseur : azathioprine ou mycophénolate mofétil Département de Pharmacie clinique

30. Principe de la conduite d ’un traitement • La combinaison la plus utilisée actuellement est la triple association corticoïdes, ciclosporine et azathioprine. • Quand un épisode de rejet aigu est diagnostiqué, le traitement est intensifié pour une période brève, définissant le traitement curatif du rejet aigu. • Le rejet chronique est la première cause de perte tardive des organes greffés. La fréquence et l'intensité des épisodes de rejet aigu sont des déterminants essentiels du rejet chronique. Département de Pharmacie clinique

31. Principe de la conduite d ’un traitement • Après quelques mois à une année, et selon la clinique, une bithérapie est employée. L'azathioprine ou le mycophénolate mofétil peuvent alors être arrêtés. • L'objectif au long cours est de diminuer progressivement les posologies en glucocorticoïdes, responsables d'effets secondaires majeurs à long terme, tel que l'ostéoporose. • Cette réduction des posologies peut aboutir à l'arrêt du traitement par glucocorticoïdes, l'immunosuppression n'étant alors plus assurée que par l'immunosuppresseur majeur Département de Pharmacie clinique