FARMAKOLOGICKÁ A NEFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA V PSYCHIATRII

1. FARMAKOLOGICKÁ A NEFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA V PSYCHIATRII MUDr. Michaela Mayerová Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno ---------------------------------------------------------- V přednášce jsou upravené texty a grafy z přednášek prof. Češkové, doc. Přikryla a MUDr. Ustohala

2. OBSAH SDĚLENÍ • Cíle léčby • Psychofarmaka • Nefarmakologická léčba • Stimulační metody: • ECT • rTMS • stimulace nervus vagus • hluboká mozková stimulace • fototerapie • spánková deprivace • psychochirurgie • fytoterapie • psychoterapie

3. CÍLE LÉČBY • Zmírnění příznaků • Zmírnění nepříznivého průběhu • Prevence relapsů • Zlepšení fungování v sociálním, pracovním a osobním životě • Osobní spokojenost • Remise

4. PSYCHOFARMAKA - HISTORIE • Náhodný objev antipsychoticky (1952 – chlorpromazin) a antidepresivně (1958 – imipramin) působích látek hodnocen jako revoluce v psychiatrii: změnil (a nadále mění) obraz psychiatrie a postoje k psychiatrii jako oboru • stimul pro výzkumduševníchchorob • psychofarmakologická éra (počátek 60. let) - nesmírnýpokrok v léčbě psychických chorob

5. PSYCHOFARMAKA - DEFINICE Definice: • Psychofarmaka – léky ovlivňující psychické funkce Dělení psychofarmak (dle řady aspektů): • dle chemické struktury • mechanismu působení • dle klinických charakteristik • ovlivnění jednotlivých psychických funkcí Základní skupiny: • Antidepresiva • Antipsychotika • Thymoprofylaktika • Anxiolytika • Hypnotika • Psychostimulancia • Neuroprotektiva a kognitiva

6. Pro připomenutí:Jaké jsou příznaky deprese?V kterou denní dobu bývá typicky nejhorší nálada?Jak dlouho musí trvat depresivní příznaky, abychom mohli říci, že se jedná o depresi?Jaký je její výskyt? Jaká je sebevražednost?U kterého pohlaví je častější?Mohou se u deprese vyskytovat bludy? Jaké?

7. JEN PRO PŘIPOMENUTÍ- ZÁKLADNÍ INFO O DEPRESI: • Prevalence deprese jako nemoci je 15-20%, úzkosti asi 10%. • V ordinacích praktických lékařů až 10% pacientů s depresivními/úzkostnými příznaky. Deprese je poddiagnostikována! • Sebevražednost je přítomna až u 15% depresivních pacientů. • První epizoda deprese se nejčastěji objeví v 5. dekádě života. Genderové rozdíly: • Výskyt deprese je asi dvakrát vyšší u žen než u mužů. • Suicidalita je vyšší u mužů, nejvíce po 75. roce života. Resp. více žen se o sui pokusí, více mužů sui dokoná. • Ženy – úzkostné deprese, vliv životních událostí; Muži – agresivita; Senioři – atypické deprese (nepřítomna zhoršená nálada). • Dle některých studií výskyt deprese u žen koreluje s obezitou a u mužů s kardiálními potížemi.

8. JEN PRO PŘIPOMENUTÍ- ZÁKLADNÍ INFO O DEPRESI: Psychické příznaky: • Nechuť do činností, ztráta zájmu nebo prožitku radosti • Snížená aktivita, zvýšená únavnost • Skleslá nálada, neodklonitelná, ranní pesima • Nesoustředěnost, nerozhodnost • Snížené sebevědomí • Pocity viny, výčitky • Útlum nebo agitovanost • Sebevražedné myšlenky a jednání • Nedostatek emočních reakcí • U deprese s psychotickými příznaky: Bludná přesvědčení (např. že způsobil nějakou katastrofu, že finančně zruinoval rodinu, že mu hrozí trest, ...) Tělesné příznaky: • Poruchy spánku, ranní probouzení • Snížená chuť k jídlu, s odpovídající hmotnostní odezvou • Snížená sexuální apetence • Poruchy psychomotoriky Abychom mohli mluvit o depresi, musí depresivní příznaky trvat alespoň dva týdny!

9. ANTIDEPRESIVA Upraveno dle Ustohal a Češková

10. Jsou antidepresiva určena pouze pro léčbu deprese nebo mají i jiné indikace? Jaké?

11. INDIKACE ANTIDEPRESIV • depresivní poruchy (primární a sekundární) • úzkostné poruchy • obsedantně-kompulzivní porucha • poruchy příjmu potravy • psychosomaticképoruchy • bolestivé poruchy

12. ANTIDEPRESIVA –DEFINICE A HISTORIE: Definice: psychofarmaka ovlivňující pozitivně afektivitu Historie - AD byla objevena náhodně: • výsledek pozorování pacientů dostávajících léky z jiných důvodů: inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) k léčbě TBC, tricyklických AD (TCA) k léčbě schizofrenie

13. ANTIDEPRESIVA - VÝVOJ: Náhodný objev AD (50.-60.léta) - revoluce v psychiatrii • pokrok v léčbě (od TCAke specifickým AD) • stimul pro výzkum příčin deprese: - neuromediátorová hypotéza: příčinou afektivních poruch je zvýšená nebo snížená dostupnost určitých neuromediátorů=neuropřenašečů v synapsích - monoaminová hypotéza:nedostatek monoaminových neuromediátorů při depresi je primárním faktorem vedoucím ke snížení serotoninergní a noradrenergní aktivity --- > receptorové, membránové hypotézy, chronobiologická hypotéza

14. VÝVOJ ANTIDEPRESIV: 1950: IMAO - iproniazid 1960: TCA (I. generace) - imipramin, klomipramin 1970: heterocyklika(II.generace) - bupropion maprotilin (TCA), trazodon (SARI) 1980: SSRI (III. generace) 1990: • receptorové modulátory – nefazodon (SARI), mirtazapin (α2-blok.) • duální inhibitory reuptaku(IV.generace, SNRI) - venlafaxin, milnacipran • selektivní inhibitory reuptakuNA - reboxetin • selektivní stimulátory reuptaku- tianeptin 2005:agomelatin Vyšší specificita

15. Jedna z příčin deprese – snížená dostupnost neuropřenašečů

16. NEUROPŘENAŠEČE, KTERÉ HRAJÍ ROLI V DEPRESI: 5-HT (SRTN) - SEROTONIN – MODULAČNÍ FUNKCE Narušení: úzkost, dráždivost, hostilita, impulsivita, agitovanost, hypochondrismy, sebevražednost NA – NORADRENALIN – AKTIVAČNÍ FUNKCE Narušení: únava, apatie, anhedonie, nedostatek iniciativy, nesoustředivost, nevýkonnost DA- DOPAMIN - SYSTÉM ODMĚNY Narušení: problémy v sexuální oblasti, poruchy chuti k jídlu, pokles nálady, zájmu, motivace, pozornosti

17. AD – MECHANISMUS PŮSOBENÍ • ADzvyšují dostupnost hlavních neuropřenašečů na synapsích • AD snižují zpětné vychytáváníNA, 5-HT • Blokují takéněkteré receptory • Ovlivňují sekundární a terciární posly

18. Mechanismus inhibice zpětného vychytávání

19. AKTUÁLNĚ DOSTUPNÁ „SPECIFICKÁ“ AD: • SSRI (specific serotonin reuptake inhibitor) – sertralin, citalopram, paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin • ASRI (alosteric serotonin reuptake inhibitor) - escitalopram • SARI (serotonin antagonist/reuptake inhibitor) - trazodon • NDRI(noradrenalin dopaminreuptake inhibitor) - bupropion • NRI (noradrenaline reuptakeinhibitor) – reboxetin, viloxazin • D2/D3 autoreceptorantagonist -sulpirid Dualistická antidepresiva - účinkují na dva systémy • SNRI (serotoninandnoradrenalinreuptake inhibitor) – venlafaxin, milnacipran • NaSSA (noradrenalinandspecificserotonergicantidepressant) – mianserin, mirtazapin ----------------------------------------------------------------------------------- → ANTIDEPRESIVA PŮSOBÍCÍ SPECIFICKY NA SYSTÉM PŘENOSU JEDNOHO NEBO VÍCE NEUROPŘENAŠEČŮ

20. DALŠÍ ANTIDEPRESIVA • IMAO - Inhibitory monoaminooxidázy (tranylcypromin) a RIMA -reverzibilní inhibitory monoaminooxidázy (moklobemid) • SRE - Stimulans zpětného vychytávání serotoninu (tianeptin) • MASSA - Melatonin agonist and specific serotonin antagonist – nová skupina antidepresiv (2005) • agomelatin • agonista na melatoninových MT1 a MT2 a antagonista na serotoninových 5-HT2C receptorech • předpokládáno rovněž jeho pozitivní ovlivnění narušených cirkadiánních rytmů

21. Jak dlouho by se měla antidepresiva užívat?

22. FÁZE LÉČBY DEPRESE: • Akutní: cílem je odstranit (zmírnit) příznaky, obnovit plně normální funkční schopnosti, tj. dosáhnout plné remise • Udržovací: cílem je udržet stav bez příznaků, 4-6 měsíců po odeznění akutních příznaků, dle některých doporučení i 6-12 měsíců • Preventivní(celoživotní): cílem je zabránit návratu deprese, riziko návratu u neléčené deprese je 2-3 krát vyšší než u léčené deprese

23. VÝBĚR ANTIDEPRESIVA • Předchozí zkušenost • Klinický obraz deprese • Tíže deprese • Přidružená onemocnění (např. psychóza?, kardiovaskulární, hypertenze, DM) • Případné nežádoucí účinky • Přání pacienta

24. VÝBĚR AD DLE KLINICKÉHO OBRAZU DEPRESE: • útlumová–NDRI (bupropion) • úzkostná – SARI (trazodon) a NaSSA(mirtazapin) • nevyhraněná– SSRI (citalopram, sertralin),SNRI (venlafaxin, milnacipran)

25. VÝBĚR AD DLE ÚČINNOSTI • Vyšší účinnost duálních AD (SNRI, NaSSA) oproti SSRI, TCA účinnější u hospitaliz. pacientů • IMAO vhodné pro atypické depresivní poruchy (Raboch, Anders, Kryl, 2006; Anders, 2010) • Publikované randomizované, kontrolované studie a meta-analýzy srovnávající 2 AD: Výsledky • jasná superiorita: klomipramin, venlafaxin, escitalopram • pravděpodobná: milnacipran, duloxetin, mirtazapin (Montgomery, 2007)

26. VÝBĚR AD DLE ÚČINNOSTI Systematický přehled a meta-analýza 117 randomizovaných, kontrolovaných studií (25 928 pac., 1991-2007) srovnávajících následující AD v akutní léčbě deprese: bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, milnacipran, mirtazapin, paroxetin, reboxetin, sertralin, venlafaxin Výsledky • léková odpověď: mirtazapin, escitalopram, venlafaxin a sertralin>duloxetin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin a reboxetin • vysazení: escitalopram a sertralin<duloxetin, fluvoxamin, paroxetin, reboxetin a venlafaxin → optimální volba sertralin a escitalopram Cipriani et al., 2009

27. ÚČINNOST LÉČBY AD Akutní léčba: • cca 65% odpovídá na léčbu • průměrný rozdíl AD vs placeba je asi 30% Udržovací léčba: • relapsy s AD 20%, • relapsy s placebem 50%

29. Jaké znáte nežádoucí účinky antidepresiv?

30. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY AD • Pacienty nejvíce zajímají: Přírůstek hmotnosti Sexuální nežádoucí účinky Dyspepsie, pocity na zvracení Emoční oploštělost

31. Přírůstek hmotnosti úbytek malý přírůstek vyšší přírůstek hmotnosti hmotnosti hmotnosti bupropion venlafaxin fluoxetin paroxetin mirtazapin TCA sertralin IMAO Fava M., 2000, Papakostas GI, 2007

32. Sexuální dysfunkce:(Montejo et al., 2001) 4 Moclobemid 90 73 71 67 80 63 62 70 58 60 sex. dysfunkce (%) 50 40 24 30 20 8 10 0 Fluoxetin Sertralin Citalopram Nefazodon Mirtazapin Paroxetin Fluvoxamin Venlafaxin

33. Gastrointestinální než. účinky • Pocity na zvracení, bolesti žaludku, případně průjem, zácpa • Skupina SSRI • Většinou vymizí po prvních dvou týdnech • Dop. pacientovi vydržet, ale často si je z těchto důvodů vysadí

34. Emoční oploštělost • Obecný problém AD • Nedělá snad jen agomelatin?

35. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY AD DLE SKUPIN TCA (I.generace) : • sedace, nežádoucí úč. na autonomní nervový systém díky blokádě alfa adrenergních receptorů, např. ortostatická hypotenze • kardiální účinky:tachykardie, prolongace QT intervalu, deprese ST úseku • periferní anticholinergníúčinky: sucho v ústech, nose, rozmazané vidění, zácpa, retence moči • centrální anticholinergníúčinky: narušení paměti SSRI (III. generace) :sertralin, citalopram, paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin • GIT obtíže (nausea, průjem, nechutenství, dyspepsie), • CNS obtíže (bolest hlavy, insomnie, nervozita), • sexuální dysfunkce !! V prvních dvou týdnech zvyšují tenzi a úzkostnost → pohotovost k sebevražednému jednání, překrýt BZD • Při předávkování nebo kombinaci s jinými serotoninovými AD – serotoninový syndrom

36. Serotoninový syndrom akatizie změna psych. stavu klonus ( trvalý) hypertermie život ohrožující toxicita mírné příznaky tremor klonus (navozený) muskulární hypertonicita

37. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY AD DLE SKUPIN • NDRI(noradrenalin dopaminreuptake inhibitor) –bupropion • Úzkostnost, agitace • SNRI (serotoninandnoradrenalinreuptake inhibitor)– venlafaxin • Hypertenze, sledovat TK denně • NaSSA (noradrenalinandspecificserotonergicantidepressant) –mirtazapin • Únava, přibývání na hmotnosti

38. POZNÁMKA NA ZÁVĚR LÉČBY ÚZKOSTNĚ-DEPRESIVNÍCH PŘÍZNAKŮ • Nejvhodnější lék na lehké deprese a úzkosti je SPORT • Existují četné studie, které dokazují kladný vliv sportu na náladu • Doporučení sportovat se začíná objevovat v terap. doporučeních

39. PRO PŘIPOMENUTÍ – ZÁKLADNÍ INFORMACE O SCHIZOFRENII • - duševní choroba se začátkem v pubertě nebo rané dospělosti • - postihuje řadu domén, od emocí, přes osobnost až po kognitivní funkce • Základní příznaky: • Pozitivní – bludy, halucinace, dezorganizovaná řeč, dezorganizované a bizarní chování • Negativní – • Alogie: ochuzelá řeč nebo řeč postrádající obsah • Emoční oploštělost: snížená schopnost vyjadřovat emoce • Anhedonie: ztráta prožívání radosti • Abulie: neschopnost zahájit a setrvat u nějaké činnosti • Kognitivní • Průběh: • V atakách • Chronický

40. LÉČBA SCHIZOFRENIE • Antipsychotika • Podpůrná psychoterapie • Aktivizace pacienta • Kognitivní trénink • Edukace pacienta i rodiny ------------------------------------------------------------------------------------------------------- • Akutní fáze – 4-6 týdnů, antipsychotika + případně sedativní medikace • Stabilizace stavu – do půl roku po epizodě, co nejmenší účinná dávka antipsychotika, ideálně bez NÚ • Udržovací – po půl roce, lze uvažovat o snižování dávek antipsychotik - 1 až 2 roky udržovací léčby pacientům po první epizodě - 5 i více let u pacientů s více epizodami • Déle než 5 let u pacientů s historií sebevražedných pokusů či nebezpečným agresivním jednáním - Celoživotní léčba v závažných případech

41. CÍLE LÉČBY SCHIZOFRENIE • Ideální je dosáhnout remise nebo úzdravy • U většiny pacientů je ale úzdrava nereálný cíl, snažíme se tedy o zmírnění příznaků, zejména těch, které pacienta subj. nejvíce obtěžují • Často nedosažitelným cílem je dobré fungování pacienta ve společnosti, v práci, případně v osobním životě • Důležitá je léčba přidružených příznaků (depresivita, sebevražednost)

42. Kritéria REMISE u schizofrenie Psychopatologická dimenze Diagnostická kritéria (MKN-10, DSM IV) PANSS položka a její číslo Závažnost Trvání Psychotické příznaky (zkreslení skutečnosti) Bludy Bludy P1 Neobvyklý myšlenkový G9 obsah po dobu minimálně 6ti měsíců Halucinatorní chování P3 Halucinace maximálně vyjádřená mírná závažnost (hodnota 3 a méně) Desorganizace Desorganizovaná řeč Desorganizace P2 Desorganizované nebo katatonní chování Manýrování G5 Oploštělý afekt N1 Negativní příznaky (PM ochuzení) Negativní příznaky Sociální stažení N4 Snížená spontaneita N6 Andreasen NC et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry 2005; 162:441–449

43. Dosažení remise automaticky nezaručuje dobré fungování pacientů se schizofrenií Počet pacientů N=104 N=104 N=63 N=118 s FES Symptomatická remise: ne více než „mírný“ (3) na SADS –C pro psychotické položky a současně ne více než „střední“ (3) na SANS Dostatečné sociální fungování: 3 komponenty na Social Adjustment Scale: celkové fungování (práce, škola); běžné povinnosti (osobní hygiena, péče o domácnost) a sociální vztahy (přátelství, partnerství) Plná úzdrava: symptomatická remise + dostatečné sociální fungování Robinson et al. 2004

44. Remise Účinnost léčby Symptomy, prevence relapsu Kognitivní funkce Sociální fungování Kvalita života Efektivita léčby Úzdrava

45. ÚZDRAVA u schizofrenie • Přechod od poruchy ke stavu relativně normálního fungování ve společnosti • Klinická kritéria pro úzdravu u schizofrenie - doba trvání kritérií minimálně 2 roky: • Remise pozitivních, negativních a souvisejících příznaků do takové míry, aby nenarušovaly každodenní fungování • Nezávislý život s ohledem na péči o sebe, peníze a léčbu • Práce či školní docházka • Kontakty s vrstevníky alespoň jednou týdně • Rekreační aktivity • Vřelé rodinné vztahy

46. Cíle léčby schizofrenie úzdrava symptomatická remise funkční zlepšení stabilizace redukce psychotických příznaků Leucht et Lasser, 2006

48. ANTIPSYCHOTIKA

49. INDIKACE ANTIPSYCHOTIK • Schizofrenie • Poruchy s bludy • Afektivní poruchy s psychotickými symptomy • Organické a toxické psychotické poruchy • Některá AP se používají i jako tymoprofylaktika

50. ANTIPSYCHOTIKA – DEFINICE A HISTORIE Psychofarmaka s příznivým účinkem na psychické integrace (myšlení) Základem léčby schizofrenie a jiných psychotických poruch První antipsychotikum (chloropromazin) bylo objeveno náhodně v 50. letech, když se zjistilo, že lék s předpokládaným antihistaminovým působením působí antipsychoticky.