III- Les stratégies d’échappement au système immunitaire 1- chez les pathogènes

1. III- Les stratégies d’échappement au système immunitaire 1- chez les pathogènes • Les pathogènes ont développé des stratégies pour échapper à la réponse immune. • Selon les pathogènes, les étapes mises en échec sont très variables et peuvent être multiples pour un même pathogène.

2. Quelques exemples a- Bloquer la réponse innée: • Perturber la phagocytose: • Production d’une capsule protectrice rendant la phagocytose impossible (Streptococcus pneumoniae). • Survivre dans le phagocyte en échappant au phagolysosome (Listeria). • Inhiber l’effet des CK de la réponse innée: • En temps normal: Les cellules infectées par un virus secrètent des IFN-a et b qui ont une forte activité anti-virale (via blocage de la réplication du virus). • Evasion: Le virus de l’hépatite C bloque l’action des IFN en inhibant la transduction du signal IFN- IFN-R sur les cellules infectées.. • Inhiber l’effet du complément: Le virus de l’herpes (HSV) et certaines bactéries gram- produisent une protéine neutralisant C3b, fragment-clef dans l’activation du complément.

3. b- Bloquer la présentation de l’antigène. Le pathogène devient immuno-invisible: • Présentation sur CMH I: Les adénovirus produisent une protéine inhibant TAP => Les peptides dérivés d’antigènes viraux ne peuvent plus être chargés sur les molécules de classe I => pas de réponse CTL. • Présentation sur CMH II: Le HIV réduit le niveau d’expression membranaire des molécules de classe II => LTH non stimulés.

4. c- Induire une immunosuppression généralisée: • Infecter une cellule hôte qui est un acteur-clef du système immunitaire (lymphocyte ou macrophage): HIV, virus de la rougeole, CMV. • Modifier la balance de CK: EBV produit une protéine mime l’IL-10 => Blocage de la voie TH2 => Inhibition de la réponse cellulaire cytotoxique anti-virale

5. d- La variation antigénique: Une course poursuite • Joue sur 2 faiblesses de la R.I. adaptative: • Sa spécificité => Si l’Ag est modifié, même de manière très modeste, les BCR et TCR spécifiques ne peuvent plus reconnaître le néo-Ag • Sa lenteur de mise en œuvre => course poursuite: Dans les 7 jours post-variation antigénique nécessaires à l’établissement d’une nouvelle R.I. spécifique, le pathogène prolifère à son aise. • Stratégie très répandue:Virus (HIV, Virus de la grippe), bactéries (Neisseria gonorrhoeae ), protozoaires (Trypanosome),… • Rend difficile la mise au point d’un vaccin

6. d- La variation antigénique: Un premier exemple: Le virus de la grippe Ces deux protéines de l’enveloppe sont les 2 cibles majeures de la réponse Ac anti-virale Dérive antigénique Dérive antigénique: Mutations ponctuelles spontanées dans les gènes HA et NA => Modifications discrètes de ces deux Ag Commutation antigénique Commutation antigénique: Co-infection d’une même cellule cible par 2 souches viralespuis réassortiment des 8 brins d’ARN entre les deux génomes viraux => Production d’un virus hybride avec néo-NA ou néo-HA

7. d- La variation antigénique: Un second exemple: Le trypanosome Cassette d’expression Réservoir de gènes VSG • Enveloppe du trypanosome contient des glycoprotéines de surface variables dites VSG. • Réservoir de nombreux gènes VSG (1000) silencieux. • Une cassette d’expression contenant 1 gène VSG => 1 individu n’exprime qu’un seul type de VSG • Commutation antigénique par conversion génique: Un gène VSG du réservoir est copié et vient remplacer l’ancien gène VSG dans la cassette d’expression. • Vagues successives de commutations antigéniques et de réponses humorales spécifiques anti-VSG

8. III- 2- Cancer et immunosurveillance Les cellules tumorales portent des antigènes tumoraux qui leur sont plus ou moins propres Ré-expression de gènes embryonnaires ou fétaux Sur-expression de gènes normaux Mutations => Ag spécifiques de tumeur (TSTA) = jamais exprimés par cellules normales Ag associés aux tumeurs (TATA)

9. Quelques exemples d’antigènes tumoraux • Ag spécifiques de tumeur: Certains proto-oncogènes mutés en oncogènes (Abl). • Ag associés aux tumeurs: • Surexpression de gènes normaux: Neu (récepteur de facteur de croissance) dans le cancer du sein • Réactivation de gènes féto-embryonnaires: • AFP (alpha-fétoprotéine) dans le cancer du foie • CEA (carcinoembryonic antigen) dans le cancer colorectal.

10. Le paradoxe tumoral immunologique • Les Ag tumoraux sont immunogéniques: Des peptides qui en dérivent sont présentés par les CMH de classe I des cellules cancéreuses et induisent une réponse CTL spécifique: • La plupart des tumeurs sont infiltrées par des TIL activés (récepteur de l’IL2, prolifération) • A partir de TIL, il est possible de générer des clones CTL spécifiques des cellules tumorales et capables de les détruire in vitro ou d'induire, conjointement avec l'administration d'IL-2, des régressions tumorales in vivo. • Pourtant, la réponse immune in vivo n’estpas éradicatrice. • Comment expliquer cette faillite de la surveillance du système immunitaire à l’égard des tumeurs?

11. Les stratégies d’évasion immunitairedes cellules tumorales • Certains Ac anti-tumoraux exacerbent la croissance tumorale en masquant les complexes (CMH I – peptide tumoral) à la reconnaissance par les CTL. • Modulation antigénique: La fixation des Ac anti-tumoraux à leur Ag induit l’endocytose du complexe immun => Le niveau d’expression de l’Ag tumoral est réduit. • Faible expression du CMH I => Réponse CTL difficile. Le S.I. sélectionne lui-même les cellules cancéreuses à faible expression du CMH I en éliminant les autres ! • Les cellules tumorales ne sont pas des APC => ne fournissent pas de second signal (B7 non exprimé) => CTL non stimulés

12. IV- Les dysfonctionnements du S.I. 1- Quand le système s’emballe a- Les maladies auto-immunesTolérance versus auto-immunité • Les MAI correspondent à une faillite dans l’établissement de la tolérance au soi. • Quels sont les mécanismes d’établissement de la tolérance au soi? • 2 grands cas: • Les auto-antigènes ubiquitaires -> Tolérance centrale • Les auto-antigènes spécifiques d’organes -> tolérance périphérique

13. Etablissement de la tolérance centrale • Ag ubiquitaires => exprimés dans les OL primaires (thymus et MO) • Sélection négative par délétion des clones autoréactifs. • Cette délétion s’exerce sur les L immatures.

14. Etablissement de la tolérance périphérique • Ag spécifiques d’organes (ex: MBP sur les neurones, récepteur à la TSH sur les cellules thyroïdiennes) => non exprimés dans les OL primaires => Le répertoire des L matures sortant des OL primaires n’est pas expurgé des clones autoréactifs spécifiques d’Ag périphériques !

15. Comment assurer la tolérance aux molécules du soi périphérique? MBP: molécule exprimée uniquement dans le cerveau Lignée transgénique pour un TCR anti-MBP PHÉNOTYPE Normal !! (Pas d’attaque auto-immune du cerveau) THYMUS - Précurseurs DP: Normaux - L SP: Normaux AUTRES ORGANES LYMPHOÏDES Lymphocytes T anti-MBP présents ??? Test in vitro LT de la souris transgénique anti-MBP cellules stimulatrices MBP+ irradiées Aucune prolifération des LT Aucune production d’interleukines 3 jours Tolérance au soi périphérique assurée par une anérgie des lymphocytes T autoréactifs

16. Mécanismes cellulaires de l’anergie • Rappel: Pour activer un LTH, nécessité de deux signaux. • Pour un Ag spécifique d’organe, le complexe (CMH – peptide du soi) est présenté par une cellule non CPA (B7 absent) => Le LTH reçoit S1 mais pas S2. • Une stimulation incomplète (S1 seul) induit un état d’anergie du LTH • Même principe pour les LB

17. A chaque tolérance son auto-immunité • Tolérance centraledéfaillante => les L autoréactifs non éliminés sont capables d’attaquertous les organes puisqu’ils sont spécifiques d’un auto-antigène ubiquitaire => MAI systémique • Tolérance périphériquedéfaillante => les L autoréactifs non anergisés sont capables d’attaqueruniquement l’organe exprimant l’auto-antigène spécifique de cet organe => MAI spécifique d’organe

18. Le lupus, un exemplede MAI systémique • Auto-anticorps contre nombreux composants nucléaires (Ac anti ADN, histones, ARN nucléolaires) et contre globules rouges et plaquettes. • Manifestations cutanées, articulaires, neurologiques, digestives, rénales, vasculaires, respiratoires et hématologiques. • Origine fréquente des troubles: activation du complément par complexes auto-immuns.

19. Les maladies de Graves-Basedow et d’Hashimoto, deux exemples de MAI spécifiques du même organe Hypophyse • Organe touché: La thyroïde • Basedow: • Production d’auto-Ac stimulants (!) anti-TSH-R • Surproduction d’hormones thyroïdiennes • Hyperthyroïdie • Hashimoto(analogie avec DID): • Infiltration thyroïdienne par LT et LB. • Destruction auto-immune progressive des follicules. • Auto-antigènes: Thyroglobuline et Thyroid Peroxydase (enzyme clef de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes) • => Hypothyroïdie

20. IV- Les dysfonctionnements du S.I. 1- Quand le système s’emballe b- Les allergies • Hypersensibilité : Réaction indésirable du S.I. (réaction inflammatoire exagérée, lésions tissulaires) au cours d’un second contact avec l’Ag. • Allergie = Hypersensibilité de type I • Ag en cause = allergène: • origine très diverse (pollens, spores, produits d’insectes, certains médicaments, aliments) • aucune parenté structurale • 2 phases correspondant aux 2 contacts successifs avec l’allergène: Sensibilisation puis réaction allergique.

21. Les mécanismes de l’allergie - Le deuxième contact avec l’Ag provoque un cross linking des IgE à la surface des mastocytes. - La transduction du signal aboutit à • La dégranulation des mastocytes => libération d’amines vasoactives (histamine). • La production de prostaglandines et leucotriènes (dérivés lipidiques) Le premiercontact avec l’Ag induit une réponse humorale classique spécifique contre l’allergène. Seule particularité: Les plasmocytes produisent des IgE Les IgE se fixent à la membrane des mastocytes via le récepteur FCe Prostaglandines leucotriènes Amines vasoactives Réaction allergique Sensibilisation • Histamine + PG + LT => choc anaphylactique: • Action sur les muscles lisses: Vasodilatation (chute de P), bronchoconstriction (difficulté respiratoire) • Augmentation de perméabilité vasculaire (œdème)

22. IV- Les dysfonctionnements du S.I. 2- Quand le système manque à l’appel: Les immunodéficiences a- Les immunodéficiences congénitales = primaires • Mutations affectant • la différenciation des cellules immunitaires (immunopoïèse) • Le fonctionnement des cellules immunitaires (réponses immunes) • Le développement des organes lymphoïdes • Plus le gène défectueux intervient en amont, plus le déficit est généralisé.

23. Les immunodéficiences congénitales: Aperçu d’ensemble • Déficits dans la lignée myéloïde • phagocytes déficients • Déficits dans la lignée B • Réponses spécifiques humorales déficientes • Déficits dans les lignées B et/ou T • Réponses spécifiques déficientes

24. Déficits dans la lignée myéloïde => phagocytes déficients Production insuffisante de GM-CSF => Pas de neutrophiles Voie oxydative de la phagocytose défectueuse => Impossibilité de tuer les bactéries phagocytées Séquestration des leucocytes dans le sang

25. Déficits dans les lignées B et/ou T: => Réponses spécifiques déficientes • Déficience immunitaire combinée sévère (SCID) • Autres Gènes RAG-1 ou 2 défectueux => ?? Gène du récepteur de l’IL2 défectueux => ?? Pas de développement du thymus => ?? • Déficiences SCID-like: • Pas d’expression du CMH II • => ?? • Mutation du gène TAP • => ?? (Cytosquelette défectueux)

26. Déficits dans la lignée B • Réponses spécifiques humorales déficientes Protéine Btk (transduction) défectueuse => Pas de LB mature Pas de différenciation plasmocytaire Origine inconnue Protéine CD40-L défectueuse sur LTH (Signal 2 pour LB) => Pas de réponse B

27. IV-2- b- Les immunodéficiences acquises (= secondaires) • Origine chimique: Exposition à des médicaments: • corticostéroïdes (lutte contre MAI) • cyclosporine A (lutte contre rejet de greffe) • Origine biologique: Exemple du HIV

28. Conclusion: Approche évolutivedes systèmes de défense dans le monde vivant • Tous les êtres vivants connus possèdent des mécanismes de défense contre les agents infectieux: Universalité • Les grandes innovations: • Organismes pluricellulaires: Immunité innée • Les animaux: Phagocytose • Les Vertébrés: • Immunité acquise (LT, LB, BCR, TCR et CMH) • Mécanismes de diversification des répertoires lymphocytaires: Réarrangements ou conversion génique.

29. ? ARTHROPODES VERTEBRES ? ? ? TUNICIERS MOLLUSQUES ? ANNELIDES ECHINODERMES ? ? NEMERTES ? Deutero stomiens Proto stomiens PLATHELMINTHES CNIDAIRES ? SPONGIAIRES Molécules de défense Phagocytose Rejet d'allogreffes Molécules du CMH Anticorps Lymphocytes T PLANTES Métazoaires PROTOZOAIRES Phylogenèse et immunologie

30. La superfamille des immunoglobulines: Une famille multigénique spécifique des Vertébrés • Parenté structurale: • Glycoprotéines membranaires ou solubles • Possession d’un ou plusieurs domaines de type Ig: • Environ 110 aas • Structure tridimensionelle: 2 feuillets b (un à 3 brins et l’autre à 4 brins) reliés par un pont S-S • Parenté fonctionnelle: Protéines de reconnaissance ou d’adhésion intercellulaire • Histoire: Duplication d’un gène ancestral et divergence