SINDROMUL SJÖGREN Prof. Coman T ănăsescu

1. SINDROMUL SJÖGREN Prof. Coman Tănăsescu Şcoala de vară a tinerilor internişti SIBIU 2014

2. DEFINIŢIE • Boală autoimună, sistemică, progresivă • Afectează glandele exocrine • Infiltrate de limfocite, monocite, plasmocite în glandele salivare si lacrimale • Xerostomie • Xeroftalmie • Artrită

3. Denumire - istoric • Boala Miculicz – 1888 -Johann von Mikulicz-Radecki • Hipertrofie simetrică de glande lacrimale şi parotide • Sindrom Gougerot – 1925 • Sjögren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca • Sindrom sicca • Exocrinopatie autoimună • Epiteliopatie autoimună

4. PREVALENŢA = 0,1-4,8% (a doua între bolile autoimune reumatologice) • femei – bărbaţi = 9/1 • 25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la copii • PRIMAR – fără altă boală (50%) - hipertrofie parotide 30% - antiRo/SS-A, antiLa/SS-B • SECUNDAR – altă boală de colagen, artrita reumatoidă !!! - VHC, HIV - serologia bolii principale

5. PATOGENIA

6. FACTORII DE MEDIU TERENUL GENETIC DISPARIŢIA AUTOTOLERANŢEI SINDROMUL SJÖGREN

7. TERENUL GENETIC

8. GENOME WIDE ASSOCIATION STUDIES- GWAS - • factorii genetici de risc pentru BA sunt de două tipuri: • factori comuni mai multor BA • factori specifici unei anumiteBA • fenotipul autoimun clinic ce rezultă are o variabilitate extremă • numai 10-15% din riscul moştenirii unei BA poate fi explicat în prezent • este necesar un cumul de gene pentru apariţia BA (dozaj genetic) • numărul de gene asociate necesar pentru apariţia BA (dozajul genetic) este necunoscut • cele mai identificate politropisme se întâlnesc la grupe prea mici de pacienţi pentru a putea avea încă utilitate în practica zilnică

9. GWASSINDROM SJÖGREN HLA (MHC) • haplotipul ancestral SINTEZA IFN • creşterea sintezei de IFN

10. HAPLOTIPUL ANCESTRAL şi SS • HLA-A1, Cw7, TNFAB*a2b3, TNFN*S, C2*C, Bf*s, C4A*Q0, C4B*1, DRB1*0301, DRB1*0404,DRB1*0405, DRB3*0101, DQA1*0501, DQB1*0201, DRB1*1301 • Sindrom Sjogren • haplotipurile DRB1*0301-DQB1*0201-DQA1*0501 • se asociază cu riscul SS şi prezenţa anti-Ro/La

11. LOCUSURILE RĂSPUNSULUI IFN-α1 şi SS • IFN are rol anti-infecţios în cadrul răspunsului imun nativ • IFN are rol esenţial în patogenia LES • IRF5 – interferon regulatory factor 5 • alela rs2004640 SS • alela rs10488631 SS • asocierea ambelor gene • odds ratio de 6,78 ori mai mare decât în LES • PP

12. rolul factorilor hormonaliF/B = 9/1 • lipsa estrogenilor predispune la SS • glandele salivare au receptori estrogenici • debut SS perimenopauză • ovarectomia sau lipsa aromatazei (exp) sindrom sicca • testosteron în glandele exocrine dihidrorestosteron antiapoptotic pentru celulele exocrine

13. FACTORII DE MEDIU • rolul infecţiilor • rolul vitaminei D

14. AGENT ETIOLOGIC INFECŢIE ?? STIMULARE CRONICĂ A SISTEMULUI IMUN • infiltrate focale cu limfocite (T, B) şi plasmocite • infiltratele cresc şi ocupă limitanta internă a glandelor exocrine – disfuncţie, hipertrofie, degenerare, necroză, atrofie

15. IPOTEZA INFECTOMULUI- rolul expunerii repetate la infectom - Agravarea bolii Infecţii – complicaţii terapie Remisiune/recădere Boala cronică autoimună Mimetism molecular Exces de autoantigen Liza celulară Exces de antigen Inflamaţie Iniţierea bolii autoimune Virus citomegal Virus Eppstein-Barr - rol declanşator activator intrinsec Autoimmun Rev 2012 nov

16. Infecţia cronică non-citopatică a epiteliului salivar • CMV, EBV, HHV, coxackie • alterarea reactivităţii epiteliului salivar • SINDROM SJÖGREN • infecţie cronică cu VHC sau HIV • sialadenită cronică (sicca) fără antiRo/La • I

17. ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D • VITAMINA D - efecte imunomodulatorii şi anti-inflamatorii • creşte intensitatea răspunsului imun nativ • creşte exprimarea a 913 gene antimicrobiene majore • modulează complex răspunsul imun dobândit • inhibă:- celulele dendritice, LT proinflamatorii (Th1, Th17) • efect antiinfecțios • Autoimmunity Reviews 2009

18. ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D 3. reducerea titrului vit.D prin scăderea transcripţiei receptorului nuclear al vitaminei D (VDR) favorizează înmulţirea microbios-ului favorizează autoimunitatea 4. severitatea LES, PR se asociază cu hipovitaminoza D, ScS?? -rol şi în SM, DZT1, BII

19. ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D • deficitul de vitamina D se asociază frecvent cu producerea polineuropatiei din SS • observaţia sugerează utilitatea administrării de vitamina D la pacienţii cu polineuropatie

20. Stress-ul : factor de risc pt SS • Stress prelungit=>Hipofuncţia ax HPA şi ax SNsimpatic-MSR • ↓ nivel glucocorticoizi & catecolamine => alterare transport celular,proliferare,secreţie citokine,producţie Ac,activitate citolitică • Interacţiune stress-alele predispozante-factori hormonali =>activare autoimunitate • Studii retrospective au relevat preexistenţa unui stress negativ major la pacienţi ce nu au putut dezvolta strategii adaptative • ↑Risc relativ de apariţie SS în cazul absenţei suportului social

21. CELULA EPITELIALĂ • are rol principal în iniţierea reacţiei imunologice locale • (epitelita autoimună) • demonstrat experimental • produce o pletoră de molecule implicate în răspunsul imun • nativ(TLR, CD91) • dobândit

22. Caracterele epitelitei autoimune Epiteliu normal=echilibruîntre lf. Th1 şi Th2 • Leziuniprecoce/uşoare →prezentecitokinesintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in imunitateaumorală • Leziuni SS avansate→predomină lf .Th1 -elaborează IL-2;IL-3;IFNγ;IL-10;TNFα -se corelează cu IL-12 si IL-18 • Stimularea LB!!

23. Interleukinele 18 şi 12 • Produse de : 1.celule prezentatoare de antigen activate: macrofage,celule dendritice ,limfocite B 2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste 3.deşi pare dominat de LT, LB este intens stimulat policlonal • Rol semnificativ în răspunsul imun: 1.recrutare/activare de celule inflamatorii 2.switch Th2/Th1 3.secreţie de citokine-IFNγ ,TNFα ,IL-4

24. Interleukina 18 • Exprimată de macrofage CD 68+ • Creşterea expresiei se corelează cu : 1.leziuni avansate= ↑scor focus ↑nr.limfocite T şi B ↑nrCPA(MΦ,dendritice) 2.mărirea volumului gld.salivare 3.scăderea nivelului seric al C4

25. Interleukina 12 • Exprimată predominant la nivelul limfocitelor B infiltrative • Lf.B infiltrative IL-12(+)se corelează negativ cu: -scor focus -nr celule IL-18(+) • Scăderea expresiei IL-12 se asociază cu : -mărirea volumuui gld.salivare -scăderea nivelului C4

26. Caracterele epitelitei autoimune • Expresia interleukinelor 18 şi 12 = predictor al evoluţiei bolii : IL-18 =factor de prognostic negativ IL-12=factor de prognostic ,,protectiv” • Nivelul seric scăzut al C4 / crioglobuline Ig Mk reprezintăfactor de prognostic pentru evoluţia severă limfom / glomerulonefrită/alte manifestări sistemice

27. Mediul intern citokinic Altecitokineparticipante: • Interferoni de tip I (IFNα) -elaboraţi de cel. dendriticeplasmocitoide -se corelează cu nr. de mononucleare infiltrative • Factorul de activare a LB(BAFF/BLyS) -rolîn supravieţuire /activareLB implicate în reacţia anti-self -exprimat la nivel : LT, LB, epiteliu

28. Proteomica salivarăîn SS • Proteom=set complet de proteine produs de un organism • Noradrenalina controlează secreţia proteică salivară , acetilcolina - apa şi electroliţii • Modificări proteice salivare în SS datorită : -injuriei oxidative -citokinelor proinflamatorii • Proteine antimicrobiene salivare=defensine şicatelicidine

29. Proteomica salivarăîn SS • Studiulproteomiciisalivarepoateajuta la : - identificarea de biomarkeri pentru diagnostic pozitiv - prevenireacomplicaţiilorbuco-dentare/oculare -dezvoltarea de noiterapii pt bolileinflamatorii

30. MANIFESTĂRILESCĂDERII SECREŢIEI SALIVARE

31. Glandele salivare – 1,5 l salivă/24 ore • parotide – 70% saliva stimulată • submandibulare – 80% saliva nestimulată (repaus) • sublinguale – sub baza limbii • glande salivare minore – buze, mucoasa jugală etc. – 10% • lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, prevenirea proliferării virale, microbiene, fungice, control pH (carii dentare), digestie

32. Uscăciunea gurii - xerostomia • Deglutiţie dificilă – numai ajutată de ingestie de lichide • Dificultăţi de vorbire • Modificări de gust, senzaţie de arsură, sărut? • Patologie dentară • BRGE – absenţa salivei alcaline • Candidoză orală • Insomnie

33. Alte cauze de xerostomie • psihogenă • deshidratare • diabet zaharat • traumatisme • medicaţie : • psihitrope • parasimpatolitice • antihipertensive • iradiere • congenital • infecţie virală

34. EXPLORAREA XEROSTOMIEI RECOMANDAT ALTE TESTE Secreţia salivară nestimulată ( 1, 5ml/15 min) Sialografie ± RM Scintigrama GS Ecografia – pare cea mai utilă prin corelarea cu scorul focus, ieftină • BIOPSIA DE GLANDĂ SALIVARĂ MINORĂ • SCORUL FOCUS

35. BIOPSIA DE GLANDĂ SALIVARĂ MINORĂ (BGSM) agregate limfocitare periductale atrofie acini glandulari extindere în parenchim alterarea arhitecturii parenchimale distrugere ducte salivare material hialin în lumen leziunea mioepitelială SIALOADENITA MIOEPITELIALĂ

36. BIOPSIA DE GLANDĂ SALIVARĂ MINORĂ (BGSM) APRECIEREA SEVERITĂŢII LEZIUNII SCORUL FOCUS 1 focus = 1 agregat periductal cu minim 50 limfocite (majoritatea sunt CD4+) în minim 4 mm3 Scorul FOCUS final = număr de foci în 4mm3

37. MANIFESTĂRILEOCULARE

38. Manifestările oculare • Glandele lacrimale – unghiul extern • Secreţia se acumulează în unghiul intern şi se elimină prin canalele lacrimale • Apă + elemente vitale pentru sănătatea ochiului : factori de creştere epitelială, fibronectină, vitamine, agenţi antimicrobieni, substanţe ce nutresc globul ocular

39. POL ANTERIOR Glandele Meibomius Glandele lacrimale Glandele mucinoase STRAT LIPIDIC STRAT APOS STRAT MUCINA STRUCTURA PELICULEI LACRIMALE

41. Manifestările oculare - simptome - • Uscăciune, durere oculară, tulb. vedere • Fotofobie, prurit • Agravare spre seară • Ulceraţii corneene, infecţii ale ochiului • Alte cauze: blefarita, infecţii virale, iritaţie de la lentile, medicamente (antihistaminice, diuretice, psihotrope)

42. Manifestările oculare- semne obiective - • REDUCEREA SECREŢIEI LACRIMALE • testul Schirmer – sub 5mm în cinci minute • fără anestezie!! • break-up test (BUT) – testează apariţia spoturilor de uscăciune pe cornee, prin colorare cu fluoresceină • coloraţii pentru evidenţierea leziunilor corneene (KCS – keratoconjunctivitis sicca) • fluoresceină, verde lisamin, roz Bengal

43. verde lisamin (lissamine green) roz Bengal

44. MANIFESTĂRISISTEMICE

45. Manifestări sistemice • prezente la 30-70% din pacienţii cu SS • pot apărea înainte sau după diagnosticul SS • Patogenia manifestărilor sistemice • identică cu SS • epitelita autoimună • diferită de SS • vasculită, depunere CIC, activare CH

46. Manifestări sistemice ASTENIA cel mai frecvent simptom întâlnit în SS (70% dintre pacienţi) mecanism incert, somatic/fizic mai mult decât mental cuantificare dificilă asociere frecventă cu depresia

47. Manifestări reumatologice artralgii artritele mai rare – mai ales nonerozivă mialgii (20%) miozita – foarte rară Raynaud – precoce, debut

48. Manifestări pulmonare • Rinosinusale, cruste, epistaxis • Pulmon – traheobronşita sicca, FID, pneumonii interstiţiale • Tuse seacă, dispnee

49. Manifestări renale • nefrita interstiţială – uneori precede SS • acidoză renală distală (tipI/II) • glomerulonefrita este rară • scădere complement seric • crioglobulinemie mixtă • cistită cronică, litiază renală

50. Manifestări cutanate • prezente la cca 50% dintre pacienţii cu SS • xeroza vaginală - dispareunie • xeroza pielii • cheilita angulară • chilblain lupus • papule pruriginoase eritematoase, purpură, vasculită urticariană • aspect vasculitic – vârf degete, călcâie, pavilion urechi, ulceraţii • agravate de frig