SINDROMUL ICTERIC

1. SINDROMUL ICTERIC Cristian Gheorghe Centrul de Gastroenterologie & Hepatologie Institutul Clinic Fundeni

2. I. Definitie • Icterul se defineste prin colorarea in galben a pielii, sclerelor si mucoaselor ca rezultat al cresterii concentratiei bilirubinei (BR) in ser • Concentratia normala a BR in serul adultului: ~1 mg/dL • Icterul bine vizibil apare la o valoare a BR de ~ 3 mg/dL

3. II. Metabolismul bilirubinei • Producerea de BR la adult variaza intre 250-350 mg/zi, adica 4 mg/kgc • BR deriva din eritrocite imbatranite, sechestrate in splina, maduva osoasa, ficat - la nivelul SR • Surse (eritrocitara 80% non-eritrocitara 20%) • Hemul din Hb reprezinta sursa majora de BR la om (70-80%) • 20-30% din BR este produsa din hemoproteine non-hemoglobinice (catalaza si citocromul P450) • o foarte mica fractiune este produsa prin distructia prematura a Er in maduva sau circulatie (= eritropoeza ineficienta)

4. II. Etape in metabolismul bilirubinei • I. Geneza BR • Molecula BR e generata din hem (tetrapirol ciclic), ce reprezinta protoporfirina IX - Fer, in 2 etape • microzomala (in reticulul endoplasmatic), in care se produce Biliverdina IX, oxidul de carbon, fierul • citosolica, in care biliverdin-reductaza transforma biliverdina in BR • II. Transportul sanguin al BR • BR formata, neconjugata, are solubilitate scazuta in sange in cursul transportului, de aceea se leaga de albumina impreuna cu care ajunge la hepatocit • III. Transportul prin membrana hepatocitara • Dupa desprinderea de albumina, prin intermediul unui carrier, BR tranziteaza membrana hepatocitara

5. II. Etape in metabolismul bilirubinei • IV. Transportul intrahepatocitar • Dupa traversarea membranei hepatocitare, BR intra in hepatocit, unde e preluata de alte proteine : Y (ligandina) si Z, ce o transporta la reticulul endoplasmic pentru conjugare • V. Etapa microzomala (procesul de conjugare) • Procesul de conjugare se realizeaza in prezenta glucuronil-transferazei si are ca scop solubilizarea BR in mediul apos • VI. Excretia in bila a BR conjugate e dependenta de fluxul de saruri biliare si de integritatea sistemului hepatocitar microtubular. BR ajunge din caile biliare in colecist si intestin.

6. II. Etape in metabolismul bilirubinei • VII. Etapa intestinala • In ileonul distal si colon, BR conjugata e hidrolizata in BR neconjugata de catre glucuronidazele bacteriene si redusa apoi in prezenta bacteriilor colonice, la compusi tetrapirolici fara culoare (urobilinogeni/urobilina) • VIII. Excretia renala • O parte din urobilinogen se reabsoarbe intestinal (<20% din productia zilnica) si din acesta 90% este reexcretat in bila rapid, iar 10% e eliminat in urina. Astfel, din BR excretata (~250 mg), toata este eliminata fecal, cu o mica fractie (o-4 mg/zi) excretata urinar ca urobilinogen

7. Reprezentare schematica a metabolismului BR

8. II. Etape in metabolismul bilirubinei • Proprietatile fizico-chimice ale BR neconjugate difera de cele ale BR conjugate, indeosebi solubilitatea in apa, prima fiind putin solubila (de aceea nedetectabila si neexcretabila urinar) spre deosebire de a 2-a (BR conjugata) • Comportare diferita la reactia van den Bergh (BR conjugata reactioneaza direct cu reactivul diazo, in timp ce BR neconjugata nu poate reactiona decat dupa tratarea cu alcool a serului

9. III. Clasificarea icterelor Fiziopatologic • ictere hemolitice • ictere hepatocelulare • ictere colestatice

10. III. Clasificarea icterelor In functie de determinarile biochimice (bilirubina si fractiunile ei) • ictere cu BR neconjugata (indirecta): BRI > 80-85% • ictere cu BR conjugata (directa): BRD > 30%

11. III. Clasificarea icterelor Etiologic • afectiuni ale tractului biliar • congenitale: atrezie biliara, chist coledocian, boala Caroli • castigate: litiaza coledociana, colangiocarcinom, T. cap pancreas, stenoze benigne, colangita sclerozanta • afectiuni parenchimatoase hepatice: hepatite, ciroza, tumori hepatice, infectii non-virusuri hepatitice • constitutionale: sindrom Gilbert, Crigler-Najjar tip I si II (cu hiperBR neconjugata); sindromul Dubin Johnson si Rotor (cu hiperBR conjugata) • hemolitice • afectiuni extrahepatice ce determina icter: sepsis, pneumonie pneumococica

12. Sindromul Gilbert • Incidenta 5-10%, usoara predominanta la sexul masculin • transmitere autozomal recesiv: mutatie in gena UGT ce codifica enzima responsabila de conjugarea hepatocitara a BR = uridin difosfo glucuronil transferaza (UDPGT) • BRT<6 mg, de regula ~3 mg/dl • clinic: instalat in adolescenta • hemoliza blanda la 50% din pacienti • Fenobarbitalul reduce/normalizeaza BR

13. Sindromul Crigler Najjar tip I si II • Incidenta rara • transmitere AR • BRT>20 mg • clinic: icter nuclear • activitatea glucuronil-transferazei absenta • Fenobarbitalul nu este eficient • Incidenta rara • transmitere AR/AD • BRT>20 mg • fara icter nuclear • activitatea glucuronil-transferazei prezenta dar scazuta • Fenobarbitalul este eficient

14. Sindromul Dubin Johnson • Incidenta putin comuna • transmitere AR • BRT>2-5 mg/dl • clinic: icter asimptomatic, ocazional hepato-splenomegalie • PBH: cilindru hepatic de culoare neagra-maronie, granule cu pigment in aria centrolobulara

15. Sindromul Rotor • Incidenta rara • transmitere AR • BRT ~2-5 mg/dl • clinic: asimptomatic, fara splenomegalie • PBH: aspect normal

16. IV. Diagnostic In fata pacientului icteric, practicianul trebuie sa raspunda la urmatoarele intrebari: • exista sau nu icter? • care este mecanismul de producere al icterului ? • care este etiologia specifica a icterului ?

17. IV. Diagnostic Exista sau nu icter? • Se examineaza pielea si conjunctivele la lumina zilei • Alte coloratii galbene: • pigmenti vegetali (caroteni) • medicamente (atebrina) • insuficienta renala (urocromii determina o culoare galben-teroasa) • simulanti (acid picric) • conjunctiva se coloreaza galben numai la icterici !

18. IV. Diagnostic In fata pacientului icteric, practicianul trebuie sa raspunda la urmatoarele intrebari: • exista sau nu icter? • care este mecanismul de producere al icterului ? • care este etiologia specifica a icterului ?

19. IV. Diagnostic Mecanismul de producere a icterului ? • Icter hemolitic • Icter hepatocelular • Icter colestatic

20. IV. Diagnostic • Anamneza • Examen obiectiv • Teste de laborator • Explorari imagistice non-invazive • Explorari invazive

21. IV. Diagnostic Mecanismul de producere a icterului ? 1. Examenul clinic si biologic de prima linie: • anamneza si examenul fizic • examenul de urina si scaun • teste serice biochimice: BR, transaminaze, electroforeza, FALC • teste hematologice: Hb, Ht, Lc, formula leucocitara, Tr, reticulocite, examen frotiu, timp de protrombina inainte si dupa administrarea de vitamina K • markerii virali pentru hepatita A, B, C, D

22. IV. Diagnostic Anamneza Aduce informatii importante asupra debutului, evolutiei, simptomelor asociate, istoricului medical/chirurgical, antecedentelor familiale si factorilor de risc • Factori demografici • varsta: afectiuni maligne (varstnici), virale, anemii hemolitice (tineri) • grup etnic: afectiuni cronice hepatice etiologie virala • sex: • femei multipare, supraponderale (litiaza biliara) • barbati > 50 ani: neoplasm cefalic pancreatic • persoane active sexual: hepatite acute B, C

23. IV. Diagnostic Anamneza • Antecedente • familiale - ictere constitutionale/hemolitice, splenectomii • afectiuni autoimune (tiroidita, artrita reumatoida, IBD) • sarcina • profesionale - chelneri (alcool), lucratori servicii de salubritate (leptospiroza) • contact cu pacienti hepatita acuta • injectii, interventii chirurgicale, stomatologice, tatuaje, administrare preparate de sange cu ~6 luni in urma • consum de medicamente hepatotoxice (paracetamol etc) • cancere operate (metastaze hepatice) • interventii chirurgicale interesand caile biliare

24. IV. Diagnostic Anamneza • Debut • insidios: afectiuni maligne • prodromal: hepatite virale • brutal: migrare de calcul coledocian • Durerea abdominala • colica biliara ce precede instalarea icterului (litiaza coledociana) • disconfort vag: hepatite virale • durere epigastrica moderat-severa persistenta, iradiata posterior, pozitie antalgica: neoplasm pancreas

25. IV. Diagnostic Anamneza • Alte manifestari gastrointestinale • anorexie: neoplasme, hepatite virale • greata, varsaturi: hepatite virale, colangita • dispepsie, colici biliare: litiaza biliara • Manifestari sistemice • astenie, fatigabilitate: hepatite virale, neoplasme • febra: colangita, hepatita alcoolica, neoplasme • scadere ponderala >6 kg/6 luni: neoplasme, afectiuni hepatice severe • prurit: CBP, ciroza avansata

26. IV. Diagnostic • Anamneza • Examen obiectiv • Teste de laborator • Explorari imagistice non-invazive • Explorari invazive

27. IV. Diagnostic Examen obiectiv Aduce informatii privind cronicitatea bolii, infectii sau afectiuni maligne. • General • Status nutritional (G, casexie, tonus muscular): neoplasme, boli cronice • status mental, flapping: EH • gradul icterului: bland (hemolitic), sever (colestatic, hepatocelular) • stigmate cutaneo-mucoase de ciroza hepatica/etilism cronic • inel Keyser-Fleischer: boala Wilson • hemoragii conjunctivale: leptospiroza • escoriatii, xantoame, xantelasma: CBP • foetor hepatic: insuficienta hepatica

28. IV. Diagnostic Examen obiectiv • Sistem cardio-vascular: insuficienta cardiaca dreapta • Examenul abdomenului • cicatrici postoperatorii • ficat: dimensiuni, consistenta, sensibilitate, caracter tumoral • sufluri • semne HTPo: splenomegalie, circulatie colaterala, ascita • manevra Murphy + • colecist palpabil (semn Courvoisier)

29. IV. Diagnostic • Anamneza • Examen obiectiv • Teste de laborator • Explorari imagistice non-invazive • Explorari invazive

30. IV. Diagnostic Teste de laborator Distinctia intre hiperbilirubinemia cu BRNC si hiperbilirubinemia cu BRC si, de aici, intre cauzele hemolitice si hepatobiliare ale icterului reprezinta cea mai importanta etapa de laborator

31. IV. Diagnostic Mecanismul fiziopatologic al icterului Icterul cu BRNC (hemolitic/ereditar) • Caracteristiciclinice • icter de intensitate redusa (flavinic) • stare generala buna • splenomegalie • fecale bine colorate (scaune pleiocrome) datorita bogatiei in stercobilina • urina hipercroma prin exces de urobilinogen • Caracteristici biologice • BR  5 mg/dLcu predominanta BRNC • nu exista BR / urobilinogen crescut in urina • anemie normocroma, reticulocite crescute (7-8 x N), eritroblasti medulari crescuti

32. IV. Diagnostic Mecanismul fiziopatologic al icterului Icterul cu BRNC (hemolitic/ereditar) • afectiuni hemolitice: frotiu, Rc, LDH, TGO crescute, TGP=N • afectiuni ereditare (s. Gilbert): teste hepatice=N, teste hemoliza=N, icter accentuat de efort, stress, post

33. IV. Diagnostic Mecanismul fiziopatologic al icterului Icterul cu BRC Elemente comune icterului colestatic si hepatocelular • clinice • icter intens, rubinic / verdinic • fecale decolorate • urini intens hipercrome (prin exces de BR in urina) • biologice • BR crescuta, de regula > 5 mg/dl, cu predominanta BRC • saruri biliare crescute in sange si urina • BR crescuta in urina

34. IV. Diagnostic Mecanismul fiziopatologic al icterului Icterul cu BRC Dg dif icterului colestatic si hepatocelular Icterul hepatocelular Icterul colestatic BR Transaminaze FALC, GGT, 5N, LAP colesterol albumina factori de coagulare gama globulina ++ +++ + scazut scazuta scazuti ++ +++ + +++ +++ normala scazuti +/N

35. ARBORE DECIZIONAL Istoric, examen obiectiv, teste de laborator de rutina Icter bland Context clinic evocator Cresterea BRNC FALC, transaminaze=N Icter moderat-sever Context clinic evocator Cresterea BRC Cresterea FALC sau/si transaminazelor • Teste hemoliza • Hiperbilirubinemie ereditara (Gilbert) • Icter hepatocelular • Icter colestatic Teste imagistice non-invazive US, CT

36. ARBORE DECIZIONAL • Icter hepatocelular • Icter colestatic Teste imagistice non-invazive US, CT Ducte biliare nedilatate (fara caracter obstructiv) Ducte biliare dilatate (icter obstructiv) Leziuni focale Afectiuni difuze MRI/ERCP sau PCT MRI Laparoscopie PBH ghidata PBH Normal Anormal • biopsie/citologie • terapie

37. IV. Diagnostic In fata pacientului icteric, practicianul trebuie sa raspunda la urmatoarele intrebari: • exista sau nu icter? • care este mecanismul de producere al icterului ? • care este etiologia specifica a icterului ?