Analgetika - Schmerzmittel

1. Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007

2. LerninhalteWS 07/08Kurstermin Analgetika • Opioidrezeptoren, Lokalisation, Opioidanalgetika. Wirkungsqualität und Pharmakokinetik verschiedener Opioide. Opioidantagonisten. Abhängigkeit und Toleranzentwicklung. • Nichtopioide Analgetika.

3. Wirkstoffliste - Analgetika WS 07/08 • Opioide: Codein, Morphin (Heroin) LevoMethadon, Pethidin, Fentanyl, Remifentanil, Buprenorphin, Tramadol, Tilidin, Naloxon, Naltrexon, Loperamid • Nicht-Opioid-Analgetika / Antipyretische Analgetika Paracetamol, Metamizol Acetylsalicylsäure, Ibuprofen

4. Schmerzen ... • entstehen i.d.R. durch Reizung von Nozizeptoren im Gewebe (A-, C-Fasern)und • werden im Rückenmark auf Neurone des Tractus spinothalamicus umgeschaltet • hierbei kann eine Hemmung durch deszendierende, opioiderge (enkephalinerge) Bahnen erfolgen. • Vom Thalamus werden die Schmerzsignale zum somatosensorischen Cortex weitergeleitet • und schließlich als Schmerz empfunden.

5. Schmerzsignal - Leitung Sensomotorischer Cortex Thalamus hemmende descendierende Neuronen Tractus spinothalamicus A-,C-Fasern

6. Methoden der Schmerzbehandlung • Lokale Applikation und Wirkung: Lokalanaesthetika • Systemische Wirkung nach Resorption und Verteilung: Analgetika

7. Methoden der Schmerzbehandlung 2: Systemische Wirkung nach Resorption und Verteilung: Analgetika • Wirkung im veränderten Gewebe • Wirkung im weiterleitenden Rückenmark • Wirkung im ZNS Alte Einteilung: periphere und zentrale Analgetika

8. Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen • narkotisierend wirkend: Opioide • antipyretisch wirkend: • sauer, entzündungshemmend • andere: Paracetamol, Metamizol • sonstige Analgetika: z. B. Flupirtin

9. Analgetika-Wirkorte Opioide Flupirtin Antipyretika Lokalanaesthetika

10. Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen • narkotisierend wirkend: Opioide • antipyretisch wirkend: • sauer, entzündungshemmend • andere: Paracetamol, Metamizol • sonstige Analgetika: Flupirtin

11. Opioide • Opioide sind • höchstwirksame („high efficacy“) • In hoher Dosis narkotisch-wirkende Analgetika • mit vielen Begleiteffekten.

12. Opioid-Wirkungen I: akut, ZNS • supraspinale + spinale Analgesie • Euphorie / Dysphorie • SedationNarkose • Atemdepression • Miosis („pin point pupils“)

13. Opioid-Wirkungen II: ZNS • antitussiv • antiemetisch/emetisch • Körpertemperatur  • Krampfschwelle  • orthostatische Reaktion • Bradykardie (N. vagus) • Hormonfreisetzungen verändert: : GnRH, CRF, LH, FSH, ACTH : ADH

14. Opioid-Wirkungen IV: peripher • Obstipation • Harnverhalt • Gallenverhalt Histamin-Freisetzung: • Bronchokonstriktion • Blutdruckabfall

15. Opioid-Wirkungen III:chronisch: Toleranzentwicklung schnell Euphorie Emesis Analgesie antitussive Wirkungantiemetische Wirkung Obstipation langsam Typische Einzeldosis Morphin 5 mg  100 mg

16. Nach Suchtentwicklung: Opioid-Entzug • Erregungszustand, Schwitzen, Tremor, Krampfanfall, Tachypnoe • Erbrechen, Diarrhoe • Tachykardie und Hypertonie • Therapie: Clonidin, Diazepam

17. Opioide: Wirkmechanismus I Opioide sind Agonisten an zentralnervösen Rezeptoren für körpereigene Enkephaline Opioide sind • Opioid-Rezeptor-Agonisten • Verstärkung der hemmenden Wirkung, opioiderger / enkephalinerger Neuronen

18. Opioid-Rezeptoren

19. Opioide: Wirkmechanismus II Intrazellulär: • über Gi-Protein • Adenylatcyclase-Hemmung • Ca++-Freisetzung  • zelluläre Depolarisation  • synaptische Transmission 

20. Opioid-Wirkungen diffenziert: ZNS

21. Opioide: Stoffgruppen • Opiate = Derivate des Morphins • andere, voll-synthetisch hergestellte Opioide (i.e.S.) Mit z.T. sehr unterschiedlicher • Pharmakokinetik • efficacy • potency

22. Schlafmohn (Papaver somniferum) Morphin 

23. Opium • Durch Anritzen der Samenkapsel von Schlafmohn(Papaver somniferum) gewonnenes Sekret. • als zu schluckende oder zu rauchende Droge in vielen Kulturen bekannt • Seit 4000 v. Chr. als Heilmittel genutzt • euphorisierende Wirkung • schlaferzwingende Wirkung • schmerzstillende Wirkung • Noch heute genutzt als tinctura opii in der Behandlung Neugeborener

24. Opiumbestandteile • Sertürner isolierte 1804 (in Paderborn) das Alkaloid Morphin aus Opium • Weitere Alkaloide wurde nachgewiesen: • Codein, Narkotin, Papaverin • Chemisch-modifiziertes Opium wird heute im illegalen Drogenmarkt weltweit in Form von Heroinpräparaten vertrieben (= Diacetylmorphin + Begleitstoffe)

25. Morphin • 30 % (60 %) orale BV • HWZ 2,5 h • hohe efficacy • verwandt: Codein (bessere Biov.), DHC • verwandt: Diacetylmorphin (Heroin) • hochwirksames Morphin-6-glucuronid • unwirksames Morphin-3-glucuronid

26. Fentanyl • schlechte orale BV • gute kutane BV (Pflaster!) • Umverteilung: < 1 h • HWZ 3-12 h (i.v.) • hohe efficacy und potency

27. Fentanyl-Derivate:Remifentanil • Opioid-Anaesthetikum • sehr kurz wirksames Ester-Fentanyl-Derivat: • HWZ: 3 - 10 min • Metabolisierung durch „unspezifische Blut- und Gewebs-Esterasen“ • keine Umverteilung

28. Methadon • 50-90 % orale BV • HWZ 24-48 h(Elimination v.a. durch hepatische Metabolisierung) • hohe efficacy • wichtiges Medikament für die Substitutions-behandlung von Heroinabhängigen (auch als Levomethadon) • lange HWZ  Gefahr der Kumulation

29. Opioid-Rezeptor-Partialagonisten • Buprenorphin • Pentazozin (µ-Antagonist, -Agonist) • Pethidin

30. Tramadol aktive Metabolit: O-Desmethyl-Tramadol Wirkmechanismen: • nicht selektiver Agonist an Opioid-Rezeptoren • Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer • Verstärkung der Serotonin-Freisetzung 10 - 17 % der efficacy des Morphins

31. Tilidin • Partialagonist • aktiver Metabolit: Nortilidin • Kombination mit Naloxon (Valoron N) • Nicht BTMVV • Überdosis: Entzug bei Abhängigen

32. Loperamid • Substrat P-Glykoprotein • Opioid mit sehr gering ausgeprägten zentralnervösen Wirkungen • symptomatische Therapie bei schweren Durchfall-Erkrankungen: • hemmt effektiv die Darmmuskulatur • verlängert so die Darm-Passagezeit

33. Indikationen für Opioide • mittelschwere Schmerzen (Partialagonisten) • schwere Schmerzen (Vollagonisten) • Substitution bei Opiatabhängigkeit (Methadon, Buprenorphin) • unproduktiver Husten (Codein, Dihydrocodein)

34. Opioid-Vergiftung • Beatmung • Gabe von Naloxon (Opioid-Rezeptor-Antagonist) • CAVE: Entzugssymptome • Weiterer Antagonist Naltrexon: oral bioverfügbar („Aversivum“)

35. Opioide: Zusammenfassung • Opioide sind höchstwirksame, narkotisch- wirkende Analgetika mit vielen Begleiteffekten • Opioide sind Agonisten an verschiedenen zentralen Rezeptoren für Enkephaline (Opioid-Rezeptoren) • chemische Stoffgruppen • Opiate = Derivate des Morphins • andere, voll-synthetisch hergestellte Opioide (i.e.S.)

36. Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen • narkotisierend wirkend: Opioide • antipyretisch wirkend: • sauer, entzündungshemmend • andere: Paracetamol, Metamizol • sonstige Analgetika: Flupirtin

37. Paracetamol (Acetaminophen) • in therapeutischer Dosis (Einzeldosis 0,5 –1,0 g) • gut verträgliches • antipyretisch wirkendes Schmerzmittel • für leichte Schmerzen • HWZ / Wirkdauer: 2 - 4 h • Mutmaßlicher Wirkmechanismus: • Hemmung der Cyclooxygenase im Rückenmark {Schmerz} und Hypothalamus {Fiebersenkung} • Senkung der Konzentration von Prostaglandinen (s.u.)

38. Paracetamol (Acetaminophen) • entgiftender Metabolismus durch • Glucuronidierung • Sulfatierung

39. Paracetamol-Vergiftung • Metabolismus durch • Oxidation zum Benzo-chinonimin kann bei Überdosis (> 10 g !) zum Leberzerfall führen! Glutathion Antidot: N-Acetylcystein

40. Exkurs:Analgetika-Nephropathie • Chronische Nierenerkrankung durch Dauereinnahme von antipyretischen Analgetika kann zu Nierenfunktions-störungen führen(klassisch: „Phenazetin-Niere“, Phenazetin: n.i.H.) • Von besonderer Bedeutung sind Analgetika-Mischpräparate • Bedeutung des Paracetamols dabei ist unklar.

41. Metamizol (Dipyrone) • antipyretisch und • spasmolytisch wirkendes Schmerzmittel • für mäßig starke (Kolik-)Schmerzen • Wirkmechanismus: wie PCA • UAW: • bei i.v. Gabe RR  • selten schwere allergische Reaktionen (Agranulozytose) • Bei Überdosis: Krampfanfälle

42. Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen • narkotisierend wirkend: Opioide • antipyretisch wirkend: • sauer, entzündungshemmend • andere: Paracetamol, Metamizol • sonstige Analgetika: Flupirtin

43. Flupirtin • mittelstark wirksames Schmerzmittel ohne narkotische oder antipyretische Wirkungen • Wirkort im Rückenmark • neues Medikament • offenbar mit besonderer Wirksamkeit bei Muskelschmerzen

44. Flupirtin II • ist der Prototyp der Substanzklasse„SNEPCO“ • (Selective Neuronal Potassium Channel Opener) •  „indirekte Hemmung“ des NMDA-Rezeptors (antiglutaminerge Wirkung). • glutaminergen Bahnen wird große Bedeutung bei der Entstehung chronischer Schmerzen zugeschrieben

45. Thomas de Quincey, 1822: Bekenntnisse eines englischen Opiumessers …denn das Opium ist geheimnisvoll; manchmal bis zum offensichtlichen Widerspruch in sich geheimnisvoll; und so geheimnisvoll, dass auch meine lange Erfahrung in seinem Gebrauch - manchmal sogar in seinem Mißbrauch - mich nur zu Schlussfolgerungen brachte, die sich immer weiter von dem entfernten, was ich heute als Wahrheit betrachte.

46. Thomas de Quincey, 1822: Bekenntnisse eines englischen Opiumessers ...auf 52 Jahre Erfahrung mit Opium als geheimnisvolles Mittel gegen alle Arten körperlichen Leidens kann ich jetzt Anspruch erheben - abgesehen nur von einigen Abschnitten von vier und sechs Monaten Dauer, während derer ich es durch beispiellose Mühen der Selbstüberwindung fertiggebracht hatte, vom Opium völlig abstinent zu bleiben.