Specifičnosti farmakokinetike i farmakodinamike analgetika u djece

2. Specifičnosti farmakokinetike i farmakodinamike analgetika u djece Jasminka Jakobović, dr. med. Klinika za dječje bolesti Zagreb

3. Osobitosti dječje dobi • Heterogena skupina - pojam “djeca” uključuje široku grupu od prematurusa do adolescenata. Preporuke za dozažu:od novorođenčeta do 12 god • Razlike u anatomskim odnosima, u strukturi i fiziologiji pojedinih organa • Značajne su o dobi ovisne promjene u procjeni boli, psihofiziološkim reakcijama i važnosti za klinički ishod • Psihološke razlike, način osjećanja i reagiranja

4. Osobitosti dječje dobi • Poznavanje neurobiologije boli • važno je poznavati razvojnu farmakokinetiku analgetika • razvojne razlike u strukturi i funkciji nociceptivnih puteva utječu na farmakodinamiku analgetika • Povezanost (preklapanje) FK i FD

5. Problemi vezani zaistraživanja u djece • Kliničkih pedijatrijskih studija je malo, zbog metodoloških i praktičkih problema u dizajniranju studija, a to ima utjecaj na kvalitetu postojećih podataka • Predlaže se povezivanje istraživača u pedijatriji, pretkliničkih i kliničkih • Liječenje boli u djece bazirano je najviše na empiriji-> stalno je prisutna potreba za kliničkim istraživanjima

6. Problemi vezani zaistraživanja u djece • Premali i/ili preheterogeni uzorci • Etički problemi: informirani pristanak roditelja (djeteta) • U djece se kao kontrolna grupa uglavnom uzima drugo aktivno liječenje, a ne placebo, što zahtijeva povećanje uzorka

7. Farmakokinetika • Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje lijeka • razlike tjelesne mase

8. apsorpcija • Karakteristike lijekova koje utječu na apsorpciju: • Molekularna težina, ionizacija, topljivost, formulacija. • Faktorikoji utječu na apsorpcijukod pacijenta: • put administracije, pH želuca, sadržaj u GI traktu.

9. distrubucija • volumen raspodjele lijeka je veći nego kod odraslih (na volumen raspodjele lijeka (Vd) utječu promjene u udjelu masnog tkiva, promjene u udjelu vode i njene raspodjele i niža konc. proteina i njihov manji afinitet za vezanje lijeka)

10. A. Promjene u udjelu masnog tkiva • relativna količina masnog tkiva je manja u nedonoščeta i novorođenčeta • centralni živčani sustav sadrži veći udio lipida • hematoencefalna barijera novorođenčeta je jače propusna za neke lijekove • relativna količina potkožnog masnog tkiva raste do 9 mj života, nakon toga opada do 6 god života i ponovo raste do puberteta; ove promjene utječu na raspodjelu lijekova

11. B. Promjene u udjelu vode • Postotak vode fetusa je 95% tjelesne mase, novorođenčeta 75%, a s godinu dana života 55% kao i kod odraslih • Udio vode utječe na lijekove topljive u vodi • Promjenjen je odnos između intra i ekstracelularne vode

12. C. Vezanje lijeka na proteine • Nedonošče i novorođenče ima znatno niže vrijednosti albumina • Nedonošče i novorođenče ima smanjen afinitet albumina za vezanje lijeka • Niža je i konc. globulina i lipoproteina • Veći je, stoga, volumen raspodjele lijeka i brži prolaz kroz biološke barijere (veća propusnost hematoencef. barijere i bolji ulaz lijeka u mozak- kod novorođenčeta je veći udio mase mozga u tjelesnoj masi nego kod odraslih)

13. Vezanje lijeka za proteine • Pri rođenju je razina serumskih albumina oko 75-80 % vrijednosti u odraslih (novorođenče ima 36 g/l, odrasli 45 g/l), dok razina alfa-1 kiselog glikoproteina iznosi 50% koncentracije u odraslih (novorođenče 0,24g/l, odrasli 0,6 g/l) • bilirubin i slobodne masne kiseline se vežu za proteine plazme, novorođenačka hiperbilirubinemija može relativno brzo povisiti u plazmi razinu nevezanog lijeka

14. Farmakokinetika • Metabolizam - od značaja su: a) s dobi povezane promjene u aktivnosti enzima; b) genetski polimorfizam • a) Metabolički putevi za razgradnju odnosno detoksikaciju lijekova kod djece su prisutni od rođenja, ali su nedovoljno razvijeni. U neonatusa je metabolizam usporen, potom od 2-3 mj do 3 god. života slijedi porast u brzini metaboličkih puteva oksidacije i demetilacije (od 1/5 do 5x veće brzine nego u odraslih). U pubertetu je brzina metabolizma ista kao u odrasloj dobi.

15. Farmakokinetika • Nakon dobi od 2 mjeseca nastaje sazrijevanje jetrenih enzima. Tada, budući da djeca imaju i veću jetru u odnosu na tjelesnu masu nego odrasli, nastaje period u kojem je čak klirens lijekova brži nego u odraslih. • Prematurusi i terminska novorođenčad imaju 3-9 puta duže poluvrijeme eliminacije nego odrasli. Razlika se gubi u dobi od 2-6 mjeseci. To je puno veći raspon od 3,16 puta- faktora koji se inače pripisuje interindividualnoj farmakokinetskoj varijabilnosti.

16. FK- metabolizam • Varijacije u metabolizmu u ranom neonatalnom životu, posljedica su uglavnom ONTOGENEZE- a to je O DOBI OVISNO SAZRIJEVANJE (enzima). (Također fenotipske razlike u aktivnosti ovise o polimorfizmu, ostalim bolestima, ostalim lijekovima i okolišu)

17. Ontogeneza enzima faze 1(CYP enzimi) • Totalni sadržaj CYP-a fetalne jetre iznosi 30-60% vrijednosti u odraslih, ali ne sazrijevaju svi enzimi istom brzinom. • CYP3A7 je najobilniji izoenzim pri rođenju, a tijekom prve godine života mu aktivnost opada, dok aktivnost CYP3A4 raste za vrijeme rasta i razvoja djeteta i predstavlja glavnu izoformu među 3A u odraslih. • CYP2D6 predstavlja samo 2% svih jetrenih CYP sadržaja u odraslih, ali metabolizira mnoge važne lijekove (beta-antagoniste, antiaritmike, SSRI, antipsihotike…) +kodein, dihidrokodein, oksikodon, dekstrometorfan, tramadol

18. FK- Ontogeneza enzima faze 1CYP3A4 sazrijeva sporije od CYP2D6 CYP aktivnost 2D6 3A4 • Neonatus <24 h 1-3% 5% • neonatus od 1-7 dana 10% 8% • neonatus od 8-28 dana 30% 20% • 28-90 dana od poroda # 25-30% • 90-365 dana života # 30-40% • više od 1 godina života 120% (postotak od vrijednosti aktivnosti u odraslih)

19. Metaboličke reakcije faze 2 (konjugacije) • su sintetske: glukuronidacija, sulfatacija, metilacija i acetilacija. Najvažniji su izoenzimi uridin-difosfat-glukuroniltransferaze (UGT). Metaboliziraju morfin, paracetamol, bilirubin, steroide (morfin i oksimorfon se primarno ne metaboliziranu CYP enzimima, već GLUKURONIDACIJOM) • Konjugacijski enzimi imaju manju varijabilnost u sazrijevanju nego CYP enzimi.

20. Proučavanje ontogeneze enzima faze 2 • Pogodan je paracetamol jer se stvaraju paracetamol glukuronidi i sulfati. Novorođenčad metabolizira paracetamol sulfatacijskim putem više nego odrasli, kod kojih se metabolizam uglavnom odvija glukuronidacijom.

21. Farmakokinetika • Promjene u eliminacijskim putevima: Ključni razvoj koji se odnosi na uklanjanje lijekova dešava se u periodu od 1 tjedan do 2 mjeseca života • Glavni put izlučivanja razgradnih produkata lijekova su bubrezi. Od 1-5 mj života je brzina glomerularne filtracije 20-40% vrijednosti odraslih (novorođenčad je posebno osjetljiva na opioide i njihove aktivne metabolite), a s 8 mj- ista kao kod odrasle osobe.

22. Razvojna neurobiologija • Postnatalne strukturne i funkcionalne promjene u leđnoj moždini imaju važan utjecaj na modulaciju bolnog ulaza: Inicijalno postoji relativni višak ekscitatornih mehanizama i odgođeno sazrijevanje inhibicije. • Ovo uvjetuje razvojne razlike u refleksnim odgovorima: a)mehanički prag je nizak i s dobi raste; b)isprva generalizirani odgovor na bol pomoću multiplih mišićnih grupa, postepeno postaje više fokusiran; c) loše orijentirani odgovor može rezultirati neodgovarajućim pokretom prema, umjesto od stimulusa (bolnog) • Periferni bolni podražaji uzrokuju funkcionalnu aktivaciju kore mozga i u vrlo prematurne novorođenčadi

23. Nociceptivni su putevi u funkciji nakon rođenja, ali se dalje dešavaju strukturne i funkcionalne promjene istih-na razini transmitora, distribuciji receptora- sve utječe na bolni podražaj i na odgovor na analgetik. • Odgovor na analgetik=FARMAKODINAMIKA analgetika

24. farmakodinamika • Opisuje kemijske i fiziološkeprocese, kojiuzrokuju djelovanje lijeka • Mehanizmi djelovanja lijeka • Interakcija lijeka s receptorom • učinkovitost • sigurnost

25. Farmakodinamika- opioidni receptori • m receptori: većina analgetskih učinaka i najvažnija nepoželjna djelovanja (depresija disanja, euforija, sedacija i ovisnost) • k receptori: pridonose analgeziji, sedaciji i disforiji, s relativno malo nepoželjnih učinaka, ali ne i razvoju ovisnosti • d receptori: najvažniji utjecaj na periferne učinke

26. Farmakodinamika opioida • Razvojne razlike u ekspresiji i distribuciji opioidnih receptora doprinose o dobi ovisnim razlikama u potrebnoj dozi opioida->

27. Farmakodinamika opioida • U prvom postnatalnom tjednu, funkcioniraju opioidni receptori istaknuti i na malim C-vlaknima i na velikim A-vlaknima tijela stanica u ganglijima stražnjih korijena. U dobi od 21 dana, razvije se odrasli obrazac ekspresije u predominantno neuronima malog dijametra. • U leđnoj moždini, μ receptorska vezna mjesta inicijalno su difuzno rasprostranjena po stražnjem rogu. U 7.postnatalnom danu imamo peak vezivanja, što se reducira do 21. dana života,kad vezivanje postaje više lokalizirano na površni dio stražnjeg roga.

28. FARMAKOGENOMIKA analgetika Drendel A. Clin Ped Emerg Med 2007;8:262-7. • među čimbenicima koji utječu na individualni odgovor na lijekove su i varijacije gena (polimorfizam) • opioidi imaju realativno malu terapijsku širinu, pa je važno znati optimalnu dozu (FD) • genetski polimorfizam koji kodira enzime uključene u metabolizam (FK), mijenja koncentraciju lijekova

29. Paracetamol (acetaminofen) • centralno blokira prostaglandin sintetazu,ne inhibira agregaciju trombocita,nema protuupalnog djelovanja • s dobi povezana FK omogućila je preporuke doziranja u prematurusa, terminske novorođenčadi i djece

30. Paracetamol • primjenjuje se u dozi 10-15(20) mg/kg/4-6h per os i 40 mg/kg rekt. kao početna doza, a dalje 15-20 mg/kg rekt/4-6h. Doze do 3 mjeseca života 5-10 mg/kg • Najvišu konc. u plazmi dosegne 30-120 min nakon primjene • Max. dnevna doza per os: za novorođenčad 30-45 mg/ kg; za malu djecu 60 mg/kg, za veću, iznad 1 godine 90 mg/kg

31. paracetamol • Doza per rektum: 40 mg/kg,jednokratno, potom 20 mg/kg/ svakih 6 sati • Vrh apsorpcije nastupa nakon 60-120 min • “nije pouzdano rezati supozitorije”(?) • Maksimalna dnevna doza • dojenčad: 60-75 mg/kg/dan • <60 kg: 100 mg/kg/dan • >60 kg: 4 g/dan

32. Paracetamol • Doze treba smanjiti ako je dijete dehidrirano, pothranjeno, ima već leziju jetre (npr. žuticu), ili uzima lijekove koji induciraju enzime jetre (najčešće antikonvulzivi). • Intoksikacija=nakupljanje NAPQI, antidot NAC

33. NSAR

34. NSAR • ibuprofen u dozi 5-10 mg/kg per os/6-8h, max 40 mg/kg/dan • metabolizira se pomoću CYP2C9 i CYP2C8 superfamilij e- postoji funkcionalni polimorfizam gena koji kodira CYP2C9 (postoji 5 varijanti) • CYP2C9 aktivnost je niska prilikom porođaja i raste progresivno u djetinjstvu prema vršku aktivnosti

35. NSAR • diklofenak 1-3 mg/kg/per os/8-12h (do 3 mg/kg/dan); • ASK: Dozira se svakih 6 sati, (5)- 10- 15 mg/kg. Zbog povezanosti s Reye-vim sindromom (encefalopatija i masna infiltracija jetre), ne preporuča se u djece do 14 godina.

36. ketorolak • Intravenski NSAID (dostupan i P.O.) • Doza 0.5 mg/kg svakih 6 sati • Nastup djelovanja za 10 min • Maksim. I.V. doza 30 mg svakih 6 sati • Monitorirati funkciju bubrega • Ne koristiti dulje od 5 dana (značajan porast nuspojava nakon 5 dana)

37. Doziranje opiodinih analgetika u djece • morfin oralno 0,3 mg/kg svaka 3-4 h iv 0,05-0,1 mg/kg svaka 3-4 h infuzija 2-30 μg/kg/h PCA: bolus 10-30 μg/kg, lockout 10 min, bazalno 10-30 μg/kg/h, limit na sat 0,1-0,15 mg/kg • Hidromorfon oralno 0,06 mg/kg svaka 3-4 h iv 0,0015 mg/kg svaka 3-4h PCA : bolus 3-5 μg/kg, lockout 10 min, bazalno 3-5 μg/kg/h, limit na sat 0,015-0,02 mg/kg

38. Doziranje opiodinih analgetika u djece • fentanil iv 0,5-1 μg/kg svaka 1-2 h infuzija 0,5-3 μg/kg/h • kodein oralno 1 mg/kg svaka 3-4 h • oksikodon oralno 0,2 mg/kg svaka 3-4 h • tramadol npr. 500 mg u 500 ml F.O, bazalna infuzija 0,3 ml/kg/h (0,3 mg), bolus 0,5 – 1 ml/kg, lockout interval 15-20 min

39. morfin • S dobi povezana FK omogućila je preporuke iv. doziranja u prematurusa, terminske novorođenčadi i djece • Najčešće kod maligne boli, kao opioid jačeg djelovanja u dozi 0,05-0,1 mg/kg/iv/2-4h ili 0,03-0,1 mg/kg/h kao trajna infuzija ili PCA; per os kao morfin-sulfat daje se u dozi 0,2-0,8 mg/kg/12h

40. morfin • Za kontnuiranu analgeziju u JIL-u preporuča se ciljna koncentracija u steady stateu oko 15 ng/ml što se postiže slijedećim doziranjem infuzije: • 7,5 µg/kg/h pri porođaju donešene djece; 12,5 µg/kg/h u dobi od 1 mjesec; 20 µg/kg/h u dobi od 3 mjeseca; 25 µg/kg/h u dobi od 1-3 god; a kod veće djece ovu dozu treba smanjiti (jer ne postoji linearan odnos između tjelesne mase i klirensa)

41. hidromorfon • PALLADONE SR – 7-8 puta jači od morfina • jakost od 4, 8,16 mg kapsule (granula) svakih 12 h, za malignu bol i rotaciju opioida (3. stepenica) • 4 mg ekvival. 150 mg tramadola(30 mg Mo-sulf) • nema učinka gornje granice • nizak postotak vezivanja s proteinima plazme • ne metabolizira se pomoću CYP, nema aktivnih metabolita • manje opstipacije i mučnine nego drugi opioidi

42. fentanil

43. fentanil • DUROGESIC naljepak a 12,25,50,75,100 µg/h fentanila kroz 72h • 120 mg morfina = 25/ µg/h Durogesica

44. kodein • jedini- genetska predispozicija za analgetski odgovor u cijelosti ispitana • metab: konverzija, s CYP2D6 u aktivni metabolit • analgezija od kodeina je jako ovisna o O-demetilaciji (200 puta niži afinitet za opioidni receptor) • kod CYP2D6 pacijenti se dijele u 4 fenotipa, prema kombinaciji alela u genotipu: slab metabolizator; srednji; ekstenzivni; ultrabrzi

45. oksikodon • 2 puta jači od morfija, jakost: 10, 20, 40, 80 mg • Bioraspoloživost nakon oralne primjene je visoka, učinak nastupa nakon 1 sat • t ½ je 2,5- 3 sata, učinak traje do 12 sati • Metabolizira se u jetri konjugacijom s glukuronskom kiselinom (nastaje noroksikodon) i oksidacijom (CYP2D6- nastaje oksimorfon)

46. oksikodon • Oralni analgetik • za blagu do umjerenu bol • U jetri se metabolizira u noroksikodon i oksimorfon • Može se davati sam, ili ukombinaciji s paracetamolom • Doza 0.05-0.15 mg/kg svakih 4-6 sati • Maksimum 5-10 mg svakih 4-6 sati

47. tramadol • Početna doza je 1-2 mg/kg iv. dalje se daje 12 % od početne doze na sat (0,2-0,6 mg/kg/h). Ako se daje u kapima per os- jedna kap sadrži 2,5 mg, a doza je ista 1-2 mg/kg/per os/4-6h. Pola sata prije primjene Tramala može se dati antiemetik. • titracija tramadol : morfin = 5 : 1 • titracija 200 mg tramadola =10 mg oksikodona (20:1)

48. buprenorfin • zbog velikog utjecaja prvog prolaza kroz jetru, ima nisku bioraspoloživost kod per os primjene. Nasuprot tome, zbog odlične topljivosti u lipidima, ima izvrsnu sublingvalnu bioraspoloživost • parcijalni agonist, 10-40 puta jači analgetik od morfina, ima "učinak plafona" (“stropa”) • Za mu receptore ima visok afinitet, ali nisku efikasnost • Na kapa receptorima je antagonist-> pogodan za opioidnu detoksikaciju kod ovisnika kao i za th održavanja.

49. buprenorfin(Transtec,Subutex) • Istraživanje u djece za postoperativnu bol: Klirens u djece starije od 4 godine je bio 3 puta veći nego u odraslih, a t ½ tri puta kraće • Transtec=naljepak, u matrixu, svaki 4.dan, jakost 35 μg/h; 52,5 μg/h, 70 μg/h • Subutex tbl. 0,4 mg, 2 mg, 8 mg

50. Opijatni analgetici (Registar lijekova RH 2008.g.)