UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN

1. FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN

2. INMUNOLOGÍA DE LOS TRANSPLANTES

3. Clasificación de los transplantes

4. TRASPLANTE Procedimiento médico mediante el cual las células, órganos o tejidos de una persona o donador se colocan en otra persona llamada receptor.

5. Trasplantes más frecuentes: Hueso Córnea Médula ósea Transfusión sanguínea Páncreas Injertos de piel Hígado Riñón

6. AUTÓLOGO: • Donador y receptor son la misma persona. • Ejemplo: injertos de piel en pacientes quemados, uso de venas para cirugía de coronarias, etc. • NO EXISTE RIESGO DE TRANSMISIÓN DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS.

7. ALOGÉNICO • Células o tejidos que se van a trasplantar provienen de otra persona, relacionada o no genéticamente con el receptor. • Incluye donación de padres, hermanos, hijos o cadáveres.

8. XENOGÉNICO • Proviene de un individuo de otra especie, ejemplo: animal hombre animal animal

9. SINGÉNICO • Células, tejidos u órganos provienen de un gemelo idéntico en los antígenos HLA • NO EXISTE RIESGO DE RECHAZO

10. RECHAZO DE LOS TRASPLANTES Diferencias en los antígenos del MHC 1 y2 Incompatibilidad en el sistema ABO.

11. CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTALES DE LA RESPUESTA INMUNE • Específico • Transferible • Inducible • Memoria

12. Participación de MCH I y II en aceptación o rechazo de transplantes

13. La selección de donadores normalmente depende de compatibilidad y tipificación de antígenos ABO y HLA al hacer pruebas cruzadas del suero del paciente y tejido del donador.

14. Qué son los antígenos HLA y cómo se heredan Los antígenos de histocompatibilidad o moléculas de clase 1 y 2 son proteínas glucosiladas que se expresan en la superficie de todas las células nucleadas, en el caso de las moléculas de clase 1. En cambio la expresión de las moléculas de clase 2 está restringida a sólo ciertas células del sistema inmune, como las CPA, incluidos los linfocitos B. Estas proteínas están codificadas por genes que se encuentran en el MHC y se heredan de forma mendeliana simple pero se expresan en forma codominante.

15. Los órganos y tejidos trasplantados pueden ser rechazados por diferencias en los antígenos de histocompatibilidad 1 y 2 (o por incompatibilidad) y en el sistema ABO de los eritrocitos.

16. El rechazo es una respuesta inmunológica ya que cumple con las cuatro características fundamentales de la respuesta inmune. • específico • transferible • inducible • memoria

17. Signos y sintomas de un rechazo • HIPERTERMIA • MALESTAR GENERAL • ANOREXIA • MIALGIAS • EDEMA • DOLOR EN EL SITIO DEL TRANSPLANTE

18. Clasificación de los rechazos

19. El rechazo puede clasificarse por el tiempo de aparición, ya sea de horas, días o hasta meses después del trasplante. • Pueden ser: • HIPERAGUDO • AGUDO • CRÓNICO

20. Rechazo Hiperagudo • Respuesta observada en solo unas horas o casi instantaneamente. • Se debe a la presencia de IgM por incompatibilidad en el sistema ABO de los eritrocitos. • los antigenos de A Y B estan presentes en todas las celulas nucleadas del organismo • el gpo sanguineo A tiene anticuerpos contra el B, por lo que la reaccion Ag-ac produce activacion inmediata del complemento. • Es muy raro, ya que se siguen las mismas reglas que para transfusión de sangre.

21. Rechazo Agudo Se observa varios días después del trasplante y se debe a la incompatibilidad de los HLA 1 y 2 entre el receptor y el donador. Los linfocitos T y anticuerpos del receptor desconocen a los aloantígenos presentes en el tejido trasplantado. Los anticuerpos se forman después del trasplante y su reacción produce: coagulación, trombosis y lesión directa localizada en los vasos sanguíneos que irrigan el órgano trasplantado. En una biopsia se encuentran CD8 + y CD4

22. Rechazo Crónico Puede aparecer meses o años después. Causa más importante de pérdida de trasplantes. En biopsias se encuentra un engrosamiento arterial debido a la proliferación de las células musculares lisas de la porción intima de los vasos sanguíneos, lo que produce disminución de la circulación arterial; por lo que se desvitaliza el tejido y las células trasplantadas mueren.

23. Fundamento de pruebas para selección de donadores

24. Antes de llevar a cabo pruebas inmunológicas se evaluan: • Socialmente • Psicológicamente • Médicamente Identificación de grupo sanguíneo Identificación de infecciones (VIH, VHB, citomegalovirus, etc)

25. Exámenes de laboratorio para selección de donadores Tipificación de los antígenos HLA clase 1 (HLA-A, HLA-B, HLA-C) Pruebas serológicas(linfocitotoxicidad) Sangre venosa periférica se centrifuga Obtención de mononucleares Complemento causa lisis si el Ag es reconocido por el Ab presente en las células Reacción con Ab específicoscontra cada antígeno de MCH I

26. Se cuentan las células muertas facilmente al ser teñidas con eosina Y o azul tripano. La cantidad de alelos diferentes en cada una de las regionesHLA-A, HLA-B y HLA-C varía

27. La PCR es de las más usadas Tipificación de los antígenos HLA clase 2 (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) • Se enriquece la población de linfocitos B (expresan MHC II, y se procede con técnicas como la anterior) • Utilizan iniciadores y sondas con oligonucléicos específicos de secuencias. • Pruebas basadas en DNA

28. Pruebas cruzadas para identificar sensibilización • Linfocitotoxicidad • Citometría de flujo Utilizadas para identificar Ab en el suero del receptor contra antígenos HLA presentes en linfocitos del posible donador.

29. Enfermedad injerto contra hospedero

30. La enfermedad injerto contra huésped (EICH) Es la principal complicación de los trasplantes de células hematopoyéticas y de órganos que contienen células linfoides. En esta enfermedad se conjugan una serie de eventos inmunológicos entre el tejido injertado y el receptor, disparados por sus diferencias antigénicas, lo cual produce diversas manifestaciones clínicas inflamatorias y/o fibrosantes desde leves a muy severas, que pueden incluso comprometer la vida del paciente.

31. La denominación inicial de EICH fue propuesta por Billingham en 1966, quien enunció los siguientes criterios para la presentación de esta entidad: • El injerto debe contener células inmunológicamente competentes. • Antígenos tisulares del hospedero diferentes de los del donante. • Receptor inmunocomprometido.

32. Clásicamente se ha definido que la EicH aguda se presenta en los primeros 100 días pos transplante, especialmente entre los días +7 a +21 EicH crónica es aquella que se manifiesta después de los 100 días La EicH tiene dos formas clínicas, aguda y crónica, con características clínicas, inmunológicas e histológicas diferentes.

33. Enfermedad injerto contra huésped aguda Según las diferentes series, puede afectar entre el 6 y el 90% de los pacientes; estos rangos tan amplios están determinados por las diferencias en los protocolos de trasplante, las modificaciones terapéuticas, la profilaxis y los factores de riesgo. En adultos que reciben un trasplante alogénico HLA idéntico, la frecuencia promedio de presentación de EicH aguda es del 35%.

34. Manifestaciones clínicas

35. Manifestaciones clínicas

36. Manifestaciones clínicas

37. Manifestaciones clínicas

38. Las células T transfundidas son las responsables de la inducción de la EicH aguda, pues presentan una actividad citolítica y/o ayudadora frente a las células del receptor que expresan antígenos diferentes. Las células efectoras de la respuesta inmunológica son los linfocitos T, principalmente CD4+, CD8+ y, en modelos animales, los linfocitos NK. En la piel y el tracto gastrointestinal estas células efectoras producen daño celular promoviendo la apoptosis. Mecanismos de patogénesis

39. Se divide en 3 fases • Primera fase: régimen condicionanteLa EicH aguda comienza desde la fase de preparación pre trasplante, es decir, antes de la infusión de las células del donante; durante este período, se producen daños en la mucosa intestinal, el hígado y otros tejidos por la quimioterapia y la radioterapia. Las células activadas secretan citoquinas proinflamatorias como el TNF-a, la IL-1 y factores de crecimiento como el GM-CSF, promoviendo el aumento en la expresión de moléculas de adhesión y complejos mayores de histocompatibilidad. Fisiopatología de la EICH aguda

40. Segunda fase: activación de las células T del donante Esta fase incluye la presentación antigénica, la activación de los linfocitos T del injerto y la proliferación y diferenciación de estas células activadas. Cuando las células CD4+ y CD8+ ingresan al torrente sanguíneo, interactúan con las células presentadoras de antígeno; si existen diferencias en el complejo mayor de histocompatibilidad, las células del injerto desencadenan una reacción injerto contra hospedero.

41. Segunda Fase: • Citoquinas y EicH aguda • Las células T activadas secretan citoquinas tipo Th1, especialmente IL-2 e IFN-g. El IFN-g es muy importante en la patogénesis de la EicH porque estimula la producción de múltiples citoquinas en los macrófagos, amplificando de esta manera la cascada de eventos inmunológicos. • El balance entre citoquinas Th1 y Th2 es crítico para la presentación de la EicH aguda; el incremento de citoquinas Th2 como la IL-4 se relaciona con baja frecuencia y prevención de esta entidad. • Altos niveles de citoquinas inmunosupresoras como la IL-10, o el pretratamiento de las células CD4+ con esta citoquina, se relacionan con modulación y regulación de la respuesta inmune en la EicH.

42. Tercera fase: fase efectora de la inflamación En esta fase, las células NK son responsables de los efectos citolíticos que se incrementan por los mediadores inflamatorios y las citoquinas. • La respuesta inflamatoria amplifica el daño celular al estimular la síntesis de TNF-a, IL-1a e incrementar las moléculas HLA clase II y de adhesión ICAM-1, en la piel y el tracto digestivo. • Durante la fase del régimen condicionante, pueden producirse grandes cantidades de LPS (endotoxina) en la piel y el tracto gastrointestinal.

43. Los agentes virales también agravan la EicH y son factores predisponentes para su presentación; entre estos se destaca la infección por citomegalovirus, el cual estimula el fenómeno inflamatorio y la producción de citoquinas tipo Th1. La citotoxicidad es mediada por las células NK y depende de las vías de Fas-L, perforinas y granzimas, asociándose al daño celular en los órganos blanco.

44. La EicH crónica es una enfermedad multisistémica con grados variables de queratoconjuntivitis sicca, enfermedad hepática similar a la cirrosis biliar primaria, diarrea con o sin malabsorción, bronquiolitis obliterante, polimiositis y neuropatía periférica. Aparece después de 100 días pos trasplante, pero en algunos casos pueden observarse manifestaciones tempranas, en los primeros 40 días pos trasplante. Enfermedad injerto contra huésped crónica

45. Manifestaciones clínicas

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48. Manifestaciones clínicas

49. Manifestaciones clínicas

50. La EicH crónica es similar a las enfermedades autoinmunes como la escleroderma; histológicamente se encuentra un notorio aumento del depósito de colágeno y fibrosis en los órganos blanco, asociado a una alta producción de autoanticuerpos. Las células T del donante reconocen antígenos específicos del hospedero en la piel y la sangre que desencadenan fenómenos de alorreactividad y autorreactividad. Mecanismos de patogénesis