HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY INSULIN A PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA V. Geršl

1. HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY INSULIN A PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA V. Geršl dle: D. Lincová, H. Farghali: Základní a aplikovaná farmakologie, 2. vyd. H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, P.K.Moore: Pharmacology, 5th ed. H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, R.J.Flower: Pharmacology, 6th ed. R.A.Howland, M.J.Mycek: Lippincott’s Illustrated Reviews:Pharmacology, 3rd ed.

2. HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY Štítná žláza se podílí na normálním růstu a dospívání. T3 (trijódthyronin – aktivnější forma) a T4 (thyroxin). Neadekvátní sekrece: Hypothyroidismus – příznaky: bradykardie, špatně snáší chlad, myxedém, zhoršení mentální a tělesné výkonnosti (u dětí mentální retardace a dwarfismus). Hyperthyroidismus – příznaky: tachykardie, srdeční arytmie, snížení tělesné hmotnosti, nervozita, tremor, zvýšená produkce tepla a nesnášení tepla. U savců štítná žláza též secernuje kalcitonin (snižuje hladinu vápníku v krvi).

3. A. Regulace syntézy a sekrece hormonů štítné žlázy: 1. Syntéza: - Výchyt plasmatického jódu folikulárními bb., oxidace peroxidázou (protilátky k peroxidáze št.žl. = dg. pro Hashimotovu thyreoiditidu) - Jodace tyrosinu (MJT a DJT) - Konjugace dvou molekul »»» T3 and T4 - Vazba na globulin »»» koloid (thyreoglobulin), zásobní forma hormonu - Uvolnění aktivních hormonů (po proteolýze thyreoglobulinu) do krve 2. Sekrece: Kontrolována thyreotropin-stimulujícím h. (TSH, thyrotropin - syntetizován v předním laloku hypofýzy). Stimulace hypothalamickým thyreotropin-releasing hormonem (TRH) a inhibována zpětnou vazbou vysokou hladinou hormonu v krvi. Pozn.: Farmakologické dávky dopaminu, somatostatinu či glukokortikoidů mohou také potlačovat sekreci TSH.

4. Biosyntéza hormonů štítné žlázy (volně podle Lippincott´s Pharmacology, 2006 PLAZMA BUŇKA ŠTÍTNÉ ŽLÁZY KOLOID OH CH2 OH Tyrosinové zbytky Syntéza thyreoglobulinu 2 Propylthiouracil Methimazol CH2 Amino kyseliny Thyreoglobulin Zvýšení jodidů 1 Výchyt jodidového iontu H2O2 Peroxidáza I2 I- I- Jodace tyrosy- lových zbytků 3 I OH OH CH2 HO I I I I OH I O O I I I I I Spojení jodovaných tyrosylových zbytků 4 I CH2 CH2 CH2 Proteolytické štěpení thyreoglobulinu a uvolnění hormonů CH2 HO 5 C H H NH3+ C NH3+ I O COO- COO- I I Propylthiouracil Methimazol Trijodthyronin Thyroxin (T3) (T4) CH2

5. B. Účinky hormonů štítné žlázy interakce intracelulárně s receptorem působícím DNA-řízenou mRNA a proteinovou syntézu (T4 a T3 se musí uvolnit z plasmat. bílkovin před vstupem do buňky - buď difusí či aktivním transportem. Cytosol-binding protein. V buňce T4 enzymaticky dejodován na T3, ten do jádra - vazba na receptor tvorba RNA a násl. syntéza proteinů zodpovědných za úč. hormonu; vazba i na receptory v mitochondriích). /1/ vliv na metabolismus ( basálního metabolismu, produkce tepla,  spotřeby kyslíku, kalorigenní účinek, modulace účinků dalších hormonů – např. katecholaminů, zvýšení srdeční frekvence ...) /2/ vliv na růst a vývoj (zejména nezbytné pro normální růst, vývoj a maturaci CNS, vývoj kostry ...) T4 a T3 – absorbovány po p.o. podání. Potrava, Ca preparáty, antacida s Al -  absorpce T4, ne T3.Hormonymetabolizovány pomocí CYP 450. Induktory CYP450 (fenytoin, rifampicin, fenobarbital) urychlují metabolismus hormonů.

6. C. Léčba hyperthyreoidismu (thyreotoxikosy) (např. Graves(ova) nemoc, toxický adenom, struma, thyreoiditida). Cílem je snížení syntézy a/nebo uvolňování dalšího hormonu. 1.Odstranění části štítné žlázy - chirurgicky či pomocí I131. 2. Inhibice syntézy hormonu THIONAMIDY: PROPYLTHIOURACIL, THIAMAZOL (METHIMAZOL) a CARBIMAZOL ( Kompet. inhibice thyreoperoxidasy  inhibice jodace tyrosylové skupiny i konjugace jodotyrosinů při tvorbě T3 a T4  deplece jódu a inhibice syntézy hormonů; PTU dále inhibuje přeměnu T4 na T3 Ne účinek na thyreoglobulin  klin. účinek až po depleci zásob thyreoglobulinu. Dobře absorbovány. Přechod přes placentu (možnost kongenitální strumy). NÚ (3-12 % nemocných): granulocytopenie (reverzibilní po vysazení), alergické reakce - vyrážka, otoky; vzácně cholestat. žloutenka.

7. 3. Blokáda uvolnění hormonu Vysoké dávky JODIDU inhibují jodování tyrosinů, také inhibují uvolňování hormonů štítné žlázy (inhibice proteinasy ?). užití: potenciálně fatální thyreotoxická krize či před chirurgickým zákrokem (snižují vaskularizaci žlázy). Neužívány pro dlouhodobou léčbu (odpověď štítnice se za několik týdnů vytrácí). P.o. podání, NÚ: jodismus (mj. bolesti a vřídky v ústech, vyrážka, kovová chuť, angioedém) – reverzibilní po vysazení. 4. Blok periferních účinků hormonů (zejména sympatických účinků (beta-blokátory aj.). Thyreotoxická krize: beta-blokátory bez ISA (i.v.), příp. (u selhávání srdce a astmatu – Ca-blokátor – diltiazem). Glukokortikoidy – inhibice přeměny T4 na T3 D. Léčba hypothyroidismu (většinou autoimunitní) THYROXIN (levothyroxin) - 1x denně – dlouhý poločas –plný úč. za 2-4 týdny a přetrvává až 3 měsíce; TRIIODOTHYRONIN (LIOTHYRONIN) – rychlý úč., max. do 24-48 h; 2-3x denně; optimální dávka obtížnější – ne pro chron. podávání, ale pro urgentní stavy NÚ: příznaky hyperthyroidismu (riziko zhoršení AP, dysrythmie, srdeční selhávání)

8. Farmakokinetická data o tyroxinu a trijodtyroninu * Tyto hodnoty platí při eutyreóze; při hypotyreóze jsou poločasy delší, při hypertyreóze kratší. (dle Lüllmann H et al: Farmakologie a toxikologie, Grada, 2004.

9. INSULIN A PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA Pankreas - endokrinní žláza: produkce insulinu (beta buňky), glukagonu (alfa2 či A buňky) a somatostatinu (alfa1 či D buňky); - exokrinní žláza: produkce trávicích enzymů. Homeostáza hladiny cukru v krvi. Relativní či absolutní nedostatek insulinu  těžká hyperglykémie, není-li léčena  retino-, nefro, neuropatie, KVS komplikace. Metabolické role insulinu a glukagonu: Vysoká glykémie - stimuluje uvolňování insulinu z beta bb. pankreatu. Vzestup sérového insulinu   glykémii zvýšením vstupu cukru do bb. Nízká glykémie  uvolňování insulinu a  uvolňování glukagonu. Vzestup glukagonu  mobilizace energet, zásobních forem, užívány pro glukoneogenesu v játrech, tvorbu glukosy. Somatostatin reguluje (lokální, parakrinní inhibičně sekreci insulinu a glukagonu v ostrůvcích).

10. Klinické užití glukagonau • Může být podán i.m. čis.c.a i.v. • Léčba hypoglykémieu nemocných v bezvědomí (kteří nemohou pít); oproti i.v. glukose může být podán nelékařským personálem (např.příbuzní, ambulance). Také užitečný při obtížné i.v. aplikaci. • Léčba akutního srdečního selhávánízhoršeného nevhodným podáním  - blokátorů (dochází ke síly kontrakcí).

11. Souhrn hypoglykemických léčiv HYPOGLYKEMICKÁ LÉČIVA INSULIN Aspart insulin Extended zinc insulin Glargin insulin Glulisin insulin Insulin zinc suspense Lispro insulin NPH insulin suspense Protamin zinc insulin Semilente insulin Ultralente insulin PERORÁLNÍ Glipizid Glimepirid Glyburid Metformin Nateglinid Pioglitazon Repaglinid Rosiglitazon Tolbutamid Troglitazon INHIBITORY a-GLUKOSIDÁSY Acarbosa Miglitol GIT HORMONY (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006 Exenatid

12. Diabetes mellitus: Výskyt roste (135 milionů ve světě - typ 2). USA – 20 milionů. Ne pouze samostatné onemocnění –heterogenní skupina syndromů se vzestupem glykémie na podkladě absolutního či relativního nedostatku insulinu. A. Typ 1 diabetu, juvenilní (insulin-dependentní DM, IDDM) Absolutní nedostatek insulinu - lézemi či nekrosou  buněk (většinou autoimunitně; může být spuštěno např. virosami, chemickými toxiny)  pankreas neschopen odpovídat na příjem glukosy (polydipsie, polyfágie, polyurie, ztráta váhy). DM 1 - symptomy nedostatku insulinu - nemohou reagovat na kolísání v cirkulujícím cukru ani udržet i jen basální sekreci insulinu nutno podávat exogenní insulinu (aby se zabránilo ketoacidose). Výskyt: 10-20% diabetiků. Nejběžněji mezi mladými. Vývoj a progrese retino-, nefro, neuropatie, KVS komplikací - ve vztahu ke glykémii či hodnotám glykosylovaného hemoglobinu A1c).

13. Léčba: Exogenní (injekčně) insulin– kontrolovathyperglykémii, vyvarovat se ketoacidose, udržovat přiměřenou hladinu glykosylovaného Hb (HbA1c). udržovat glykémii pokud možno v normě, vyvarovat se kolísání hladin(přispívá k dlouhodobým komplikacím). Časté sebe-monitorování a léčba insulinem. Užití např. insulinových pump, programované podávání basálních dávek insulinu. Možnost kontrolovat dodávání insulinu a kompenzovat předpokládanou vysokou hladinu glukosy (např. postprandiální). Inhalační formy- ve stádiu zkoušení. Transplantace pankreatu; buněk ostrůvků - výzkum.

14. B. Typ 2 DM – v dospělosti (non-insulin-dependentní DM, NIDDM) Vliv genet. faktorů, stárnutí, obesity, periferní insulin. Často  citlivosti receptorů v orgánech na insulin, menší počet receptorů (spíše než autoimunitní procesy apod.). Méně insulinu než třeba k zajištění homeostázy glukosy (tj. pankreas má určitou funkci, počet  b. se často postupně snižuje). Výskyt: 80-90% diabetiků. Metabolické změny mírnější. Cíl: udržet glykémii v normálních mezích a předcházet vývoji komplikací diabetu (např. vaskulárních na DK – infekce – amputace prstů atd.). Pacienti často obézní. Redukce váhy, dietní opatření. Někdy stačí p.o. antidiabetika, jindy třeba též terapie insulinem. Metabolický syndrom.

15. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) -Typ 3 DM - heterogenní skupina– dysregulace citlivosti na glukosu či porucha sekrece insulinu na podkladě mutace určitých genů. Dědičný. Vznik před 25. rokem věku; není obezita, není insulinová rezistence ani hypertriacylglycerolémie. 1-5 %diabetiků. Gestační diabetes - Typ 4 – spojen s graviditou; třeba udržovat gkykémii během těhotenství – hyperglykémie může vyvolat kongenitální abnormality u plodu. Dieta, cvičení, insulin.

16. 1Insulinová rezistence u periferních tkání Hlavní faktory přispívající k hyperglykémii u DM 2 JÁTRA Zvýšená produkce glukózy Glukóza Snížený výskyt glukózy TUKOVÁ TKÁŇ SVAL 2Neadekvátní sekrece insulinu z  buněk Insulin (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006 PANKREAS

17. Porovnání DM 1 a DM 2 Typ 2 (Non-insulin- dependentní diabetes) Typ 1 (Insulin-dependentní diabetes) Často ve věku  35 let Obezita obvykle přítomna 80 – 90 % dg. diabetů Velmi silná Neschopnost b buněk produkovat dostatek insulinu, insulinová rezistence, další defekty Většinou v dětství či pubertě Často podvyživení 10 – 20 % dg. Diabetů Mírná b buňky zničeny, není produkce inzulinu Věk nástupu Nutriční stav při nástupu Prevalence Genetická predispozice Defekt či deficience (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006

18. INSULIN - 51 AK, dva řetězce. • Vylučován  buňkami pankreatu. Silně elektronegativní  vazba jak na • positivně nabité proteiny v cirkulaci, tak na insulinové receptory na • membráně buňky. • Syntetizován jako prekursor (pro-insulin)  proteolytické štěpení • insulin a peptid C – oba secernovány  buňkami. • [Pozn.: Normálně sekrece méně pro-insulinu;DM 2 – sekrece vysokých • hladin prohormonu. RIAs nerozliší tyto 2 typy lépe stanovovat • cirkulující peptid C.] • Spuštění sekrece vysokou hladinou glukosy – vychytávána • transportérem do beta buněk – fosforylována glukosokinázou • - produkty metabolismu glukosy do mitochondriálního dýchacího • řetězce– vznik ATP. • ATP  blok K+ kanálů depolarizace membrány influx Ca2+ exocytosa insulinu (některá antidiabetika – sulfonylurea, meglitinidy– hypoglykemický účinek inhibicí K+ kanálů).

19. Uvolnění insulinu z B-buněk pankreatu K+/ATP-senzitivní kanál B-buňka pankreatu glukóza GLUT-2 insulin depolarizace degranulace + ATP K+ ATP receptory exogenní insulin granula obsahující insulin Ca2+ napěťové řízení Ca2+-kanál (dle Lincová D, Farghali H et al: Základní a aplikovaná farmakologie, 2007)

20. Insulinový receptor – ve svalech a v tuk. tkáni: transmembránový glykoproteinový komplex; 2 podjednotky –  a . Vazba na  (extracelulární)  konformační změny receptoru  aktivace tyrosinkinázové aktivity , ta se autofosforyluje  aktivovaná tyrosinkináza  kaskáda fosforylace dalších buněčných proteinů (IRS = insulin receptor substrate proteins) – ty jako 2. posel translokace glukosových transportérů z nitra k povrchu buňky rychlý transport glukosy do buňky facilitovanou difusí. Glukosové přenašeče v dalších tkáních nejsou na insulinu závislé. Vylučování insulinu regulováno nejen hladinou glukosy v krvi, ale též dalšími hormony a autonomními mediátory. Např. některými hormony GIT (např. gastrin, sekretin, CCK) a působky uvolňované při požití potravy stimulují jeho sekreci slinivkou.

21. 2. Zdroje insulinu: Dříve isolace z vepřových a hovězích pankreatů. Nyní: lidský insulin - rekombinantní DNA technologií (exprimace proinzulinu v E. coli či kvasinkách, pak hydrolýza na insulin). Lidský insulin je rychleji absorbován, má trochu kratší dobu působení, patrně méně výrazné varovné signály hypoglykémie. Modifikace sekvence AArůzné kinetické vlastnosti: Insuliny lispro, aspart, a glulisine – rychlejší nástup a kratší trvání než insulin (neagregují a netvoří komplexy). insulin glargin a insulin detimir– dlouze působící, ploché hladiny po inj. podání.

22. 3. Podání: Injekčně. • Po i.v. aplikaci je plasmatický poločas insulinu méně než 9 minut »»» insulin je normálně podáván podkožně. • Preparáty se liší v rychlosti nástupu účinku a době trvání účinku - • na podkladě velikosti a složení insulinových krystalů v přípravku. • Exogenní insulin – biotransformován zejména v ledvinách (játra 30-40 %) • Endogenní insulin – biotransformace více v játrech • 4. NÚ: • -Symptomy hypoglykémie (u chronických diabetiků se často netvoří dost kontraregulačních hormonů- glukagon, epinefrin, kortisol, GH). • - Lipodystrofie • Alergické reakce • poruchy visu, edémy (spontánně mizí)

23. Insulinové preparáty PUR = chromatograficky přečištěné monokomponentní (zvířecí či lidské) neobsahují příměsi R = rapid, krátce působící Dep (D) nebo Semilente = středně rychle s kratší dobou Interdep (ID) nebo Lente = středně rychle s prodlouženou dobou úč. Superdep (SD) nebo Ultralente = dlouze působící

24. A. Preparáty s rychlým nástupem, krátce působící Lidský insulin Komplexy krystalického insulinu se zinkem rozpustné ve vodě(Krystalický zink-insulin („CZI“), "regular insulin"). Dávány s.c. (či i.v. při urgentních situacích); snižují glykémii během minut. nástup: 15-30 min; vrchol: 2-3 hod po s.c.; trvání: < 6 hod (5-8 hod) Užíván i v graviditě (další 3 preparáty pouze je-li zcela nezbytné) Při podání při jídle – hladina glukosy se  rychleji než insulinu  časná postprandiální hyperglykémie a  riziko pozdní postprandiální hypoglykémie podávat 30-45 či více min před jídlem. Zejména užitečný pro i.v.léčbu diabetické ketoacidosy a při rychlých změnách potřeby insulinu, např. po chirurgických zákonech, během akutní infekce.

25. Rychle účinkující insuliny insulinová analoga pro injekční podání: insulin lispro, insulin aspart, a insulin glulisin inhalační forma:lidský rekombinantní insulin inhalační Fyziologičtější prandiální náhrada insulinu(rychlý nástup a vrchol lépe napodobují normální endogenní prandiální sekreci insulinu než „regular insulin“); navíc:možnost podat insulin těsně před jídlem. Délka působení většinou ne více než 3-5 h (inhalovaný insulin až 6-7 h)   rizika pozdní postprandiální hypoglykémie. Injekční formy těchto insulinů – nejnižší variabilita vstřebávání (cca 5%) z insulinů (regular insulin 25%, středně a dlouze účinkující 25-50%). Preferovány pro užití pro infusní insulinové pumpy.

26. Insulinlispro, insulinaspart, insulin glulisin: rychlý nástup a krátké trvání účinků – ultrakrátce působící insuliny; možnost flexibilnější léčby a  riziko hypoglykémie. Lispro insulin: oproti normálnímu insulinu - lysin a prolin v pozici 28 a 29 B řetězce obráceny rychlejší absorbce po s.c. inj.než po insulinu působí rychleji a mají kratší dobu působení. Obvykle 15 min před jídlem, vrcholové hladiny- 30 až 90 min po inj. (insulin 50 - 120 min).Též pro i.v.podání. Výhoda –nízká schopnost (oproti lidskému insulinu) se asociovat a tvořit diméry. Rychle absorbován(nástup účinku 5-15 min;vrchol 1 h).

27. Aspart insulin a glulisin insulin – PK a PD vlastnosti podobné lispru Aspart insulin - substituce B28 prolinu kys. aspatrovou   agregace insulinu. Absorbce a profil - podobný insulinu lispro. Insulin glulisin- substitucí asparagové kys. za lysin v B3 a kys. glutamové za lysin v B29. Absorbce, účinky atd. obdobné. Podávány k napodobení prandiálního (během jídla) uvolňování insulinu. Obvykle ne samotné, ale s déle účinkujícími insuliny, aby byla kontrola glykémie jištěna (např. glulisin lze podávat 15 min před až 20 min po začátku jídla). Podávány s.c.

28. Lidský insulin pro inhalaci- prášek rDNA lidského insulinu; inhalátor pro pre-prandiální korekci glykémie u dospělých s DM 1 a 2 Ne pro užití u:děti, mladiství, dospělí s astmatem, bronchitidou, emfyzémem, kuřáci (i do 6 měsíců po ukončení kouření) – důvod: bezpečnost plicní tkáně Podání dobře tolerováno, ve studiích však ukázáno, že méně než 30% pacientů docílilo normální hladinu glukosy po 6 měsících léčby.

29. B. Středně dlouze působící– podávány s.c. 1. Lente insulin: Zn insulin v acetátovém pufru se70 % ultralente insulinu. Nástup a vrchol pomalejší než u insulinu, déle působí. 2. Isophane NPH insulin susp.: Neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin (též tzv. isophane insulin) – suspenze krystalického Zn insulinu s protaminem. Opožděná absorpce insulinu – komplex s protaminem méně rozpustný). Nástup cca 2-5 h; délka působení 4-12 h Pouze s.c. (nikdy i.v.). Užíván u všech forem DM kromě diabetické ketoacidosy či urgentní hyperglykémie.Obvykle spolu s lispro, aspart, glulisin insulin. Podáván 2-4x denně u DM1.

30. C. Insuliny s prodlouženým účinkem 1. Ultralente insulin(extended zinc insulin): Suspense Zn insulinu v acetátovém pufru větší částice pomalu se rozpouštějící pomalý nástup a dlouhý efekt 2. Insulin glargin: Precipitace v místě inj. podání  delší účinek. B řetězec o 2 AK delší. Pomalejší než NPH insulin; plochý, prolongovaný hypoglykemický účinek (není vrchol). Pomalý nástup (1-1,5 h); maximum za 4-6 h; udržuje se 11-24 h či déle. Podávat pouze s.c. Insulin detemir –má postranní řetězec z mastných kyselin (vazba na tkáňové albuminy v místě podání;vlastnosti podobné insulinu glargin). Ve stádiu zkoušení. Reprodukovatelný účinek, menší hypoglykémie než NPH insulin. Nástup: 1-2 h; délka působení více než 24 h. Podáván 2x denně.

31. D. Kombinace insulinů Kombinace lidských insulinů (např. 70 % NPH insulin + 30 % regular insulin; 50 %každého; kombince s lispro atd.). Standardní versus intenzivní léčba– Standardní - insulin 2x denně  glykémie 225 až 275 mg/dL, HbA1c8 – 9 % celkového Hb. Intensivní– normalizace glykémie častějšími inj. insulinu (3a více denně dle hladiny glukosy). Hladina glukosy 150 mg/dL, HbA1c7 %Hb. Pozn. : Normální hodnoty krevní glukosy cca 110 mg/dL či méně; HbA1c6 %či méně.] nedocílí se úplné normalizace hladin glukosy, četnost hypoglykémie, komatu a křečí častější při intenzivní léčbě. Avšak: u nemocných je snížení dlouhodobých komplikací (retinopatie, nefropatie, neuropatie) o 60 %oproti standardní léčbě.

32. Nástup a trvání účinku insulinů Aspart insulin, lispro insulin Glulisin insulin Lidský insulin NPH insulin Extended zinc insulin Glargin insulin Relativní plasmatické hladiny insulinu 0 6 12 18 24 h (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

33. PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA • I. INSULINOVÁ SEKRETAGOGA • 1.DERIVÁTY SULFONYLMOČOVINY • Užitečné při léčbě DM 2, který nelze korigovat samotnou dietou. • Mechanismus účinku: • Stimulace uvolnění insulinu zβ-buněk: blok ATP-sensitivních K+ kanálů  depolarizace a Ca2+ influx  uvolnění insulinu; • 2) snížení hladiny glukagonu v séru (přes stimulaci somatostatinu); • 3)  vazby na tkáňové receptory pro insulin • 1. generace: TOLBUTAMID, CHLORPROPAMID, TOLAZAMID, • ACETOHEXAMID • 2. generace: GLIBENCLAMID, GLYBURID, GLIPIZID, GLIKVIDON, • GLIKLAZID • 3. generace:GLIMEPIRID

34. Farmakologie: p.o. podávání, metabolizovány v játrech, exkrec játry či ledvinami. Kontraindikovány či velmi opatrně u nemocných s jaterní či ledvinovou insuficiencí – možnost vzniku hypoglykémie. • Váží se silně na plasmatické albuminy »»» interakce s dalšími látkami (např. salicyláty, sulfonamidy) které kompetují o vazebná místa »»» hypoglykémie !!! • Nejsou užívány při DM 1. • NÚ: • - hypoglykémie • - disulfiram-like reakce (zčervenání, nausea, bolesti hlavy po alkoholu) • - alergické reakce • GIT poruchy • - nárůst váhy

35. Interakce se sulfonylurea – p.o. antidiabetiky Sulfonylurea Allopurinol Probenecid Fenylbutazon Salicyláty Sulfonamidy Clofibrat Fenylbutazon Salicyláty Sulfonamidy Vytěsnění z vazby na plasmatické bílkoviny Snížení sekrece antidiabetik močí Zvýšené hypoglykemické působení Snížení jaterního metabolizmu antidiabetik Dikumarol Chloramfenikol MAO - inhibitory Fenylbutazon (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006 Sulfonylurea

36. 2. NESULFONAMIDOVÁ SEKRETAGOGA – REPAGLINID, NATEGLINID blok ATP-senzitivního K-kanálu; jiný receptor než deriváty sulfonylmočoviny; ale účinek závisí na přítomnosti funkčních β buněk; p.o. aplikace; rychle metabolizovány; vylučování žlučí (lze podávat při poškození ledvin). Oproti derivátům sulfonylmočoviny: rychlý nástup a krátká doba působení  zejména účinné pro rychlé uvolnění insulinu po jídle tzv. postprandiální regulátory glukosy. Kombinovaná léčba – s metforminem či glitazony– lepší než monoterapie. Aplikace p.o.(do 30 min před jídlem podávány), metabolismus na inaktivní produkty CYP3A4 játrech; exkrece žlučí (lze podávat při poškození ledvin).

37. NÚL: • - Hypoglykéme (méně často než sulfonylureová) • Inhibitory CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, fluconazol, erythromycin, clarithromycin) mohou efekt repaglinidu na snížení glukosy • Induktory enzymu (barbituráty, karbamazepin, rifampin) – opačný efekt. • Repaglinid – těžká hypoglykémie u pacientů užívajících hypolipidemikum gemfibrozil. • Nárůst váhy (méně než deriváty sulfonylurey) • Opatrně u nemocných s poškozením jater.

38. II. LÁTKY ZCITLIVUJÍCÍ NA INSULIN ( INSULIN SENSITIZERS) biguanidya thiazolidindiony. Snižují krevní cukr zlepšením odpovědi cílových buněk na insulin bez zvýšení sekrece insuliny pankreatem.

39. 1. BIGUANIDY (METFORMIN, BUFORMIN) • Orální aplikace, neovlivňují beta-buňky či produkci insulinu, patrně zvyšují citlivost periferních tkání (jater, svalů) na insulin (tj. musí být aspoň část sekrece insulinu zachována); • Snížení výdeje glukosy játry zejména snížením jaterní glukoneogenese(výrazná produkce glukosy játry důležitý faktor u DM 2). Také zpomalují vstřebávání cukru ve střevě. • Snižují také LDL VLDL • NÚ: • - GIT poruchy • laktátová acidosa (až smrt; zejména při poruchách ledvin či kardiopulmonálních insuficiencí) stimulací anaerobní glykolýzy • snížení absorpce vitaminu B12 a kys. listové ( ---megaloblast. anémie) • Alergie • Hyperinsulinémie není problém  riziko hypoglykémie mnohem menší než u derivátů sulfonylmočoviny

40. Dobře absorbovány p.o.; neváží se na plasmat. bílkoviny; nejsou metabolizovány; vylučování močí. KI: predispozice laktátové acidosy: jaterní a renální onemocnění; srdeční a respirační insuficience, historie abusu alkoholu, těžké infekce, gravidita. Interakce: účinky metforminu mohou být  např. cimetidinem, furosemidem, nifedipinem. Užíván samotný či v kombinaci s dalšími včetně insulinu. Zde pak možnost hypoglykémie. [Při užití s insulinem snížit jeho dávku - metformin snižuje produkci glukosy játry.] Další:Polycystické onemocnění ovárií: jejich schopnost  insulinovou resistenci  možnost ovulace a gravidity.

41. 2. THIAZOLIDINDIONY – ROSIGLITAZON, PIOGLITAZON TROGLITAZON (stažen kvůli hepatotoxicitě) Též antioxidační účinky - snížení rezistence tkání vůči insulinu (tzv. senzitizátory insulinových receptorů), nemají vliv na syntézu a vylučování insulinu ve slinivce;  utilizaci glukosy ve tkáních a  glukoneogenesu v játrech; zlepšují též profil lipidů - účinek na receptor PPAR  (peroxime proliferator-activated receptor ), jehož aktivací se zesiluje účinek insulinu; zlepšení za 2 týdny, plný účinek za 6-8 týdnech aplikace p.o., vazba na bílkoviny, metabol. v játrech, vylučování močí Zvětšují podkožní tuk. NÚ: hepatotoxicita (kontrolovat funkce jater), anémie, zvýšení tělesné hmotnosti

42. III. INHIBITORY INTESTINÁLNÍCH ALFA-GLUKOSIDÁZ AKARBÓZA (inhibitor intestinálních alfa-glukosidáz, které štěpí oligo- a disacharidy na monosacharidy) zpomaluje a omezuje vstřebávání sacharidů v tenkém střevě »»»  postprandiálního zvýšení glykémiepůsobí lokálně, nevstřebává se NÚ: v GIT (z nerozštěpených disacharidů vzniká metan) – meteorismus, flatulence, bolesti břicha MIGLITOL – obdobný mechanismus, ale vstřebává se, méně NÚ v GIT VOGLIBOSA – jako akarbosa, menší flatulence

43. DALŠÍ - GIT HORMONY • Glukosa perorálně – vyšší sekrece insulinu než po i.v. podání. Tzv."incretinovýúčinek"– asi snížen u DM 2. • důležitá role GI hormonů – zejména glucagon-like peptidu-1 (GLP-1) a gastrického inhibičního polypeptidu – v trávení a absorbci živin včetně glukosy. Exenatid – polypeptid, asi50 % homologní s GLIP-1.Asi účinky přes GLIP-1 receptor, nejen zlepšuje sekreci insulinu, ale též zpomaluje vyprazdňování žaludku, příjem potravy,  inhibiční vliv glukosy na sekreci glukagonu, zlepšuje regeneraci bbuněk a snižuje apoptosu nárůst váhy, postprandiální hyperglykémie a ztrátabbuněk sníženy, klesá HbA1c . Parenterální podání, krátké působení (aspoň 2x denně podávat), dobře tolerován. Hledají se déle účinkující látky.