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CÉLULAS TRONCO E TERAPIAS CELULARES

CÉLULAS TRONCO E TERAPIAS CELULARES. Rosalia Mendez-Otero rmotero@biof.ufrj.br. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho/UFRJ Instituto do Milenio de Bioengenharia Tecidual www.imbt.org.br. OBJETIVO ESTABELECER TERAPIAS CELULARES PARA DOENÇAS CRÔNICO-DEGENERATIVAS E

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CÉLULAS TRONCO E TERAPIAS CELULARES

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Presentation Transcript

  1. CÉLULAS TRONCO E TERAPIAS CELULARES Rosalia Mendez-Otero rmotero@biof.ufrj.br Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho/UFRJ Instituto do Milenio de Bioengenharia Tecidual www.imbt.org.br

  2. OBJETIVO ESTABELECER TERAPIAS CELULARES PARA DOENÇAS CRÔNICO-DEGENERATIVAS E LESÕES TRAUMÁTICAS DO SISTEMA NERVOSO

  3. O TECIDO NERVOSO É FORMADO POR NEURÔNIOS, ASTRÓCITOS, OLIGODENDRÓCITOS E MICROGLIA Soares-Mota, 2002 IBCCF/UFRJ

  4. HÁ CERCA DE 35 TIPOS DIFERENTES DE NEURÔNIOS NO SN

  5. OS NEURÔNIOS SE COMUNICAM ENTRE SI E COM OS MÚSCULOS ATRAVÉS DE SINAPSES

  6. OS ASTRÓCITOS ESTÃO ENVOLVIDOS EM DIFERENTES TIPOS DE PATOLOGIAS Freitas et al., 2003 IBCCF/UFRJ

  7. OS OLIGODENDRÓCITOS FORMAM A BAINHA DE MIELINA

  8. A MICROGLIA ESTÁ ENVOLVIDA EM REAÇÕES INFLAMATÓRIAS NO SN

  9. DIFERENTES PATOLOGIAS AFETAM DIFERENTES CÉLULAS PARKINSON :degeneração dos neuronios da substancia negra que produzem dopamina ELA:degeneração dos neuronios motores da medula espinhal ALZHEIMER:degeneração de diferentes neuronios em diferentes regiões AVC: perda de neurônios em areas motoras e sensoriais DOENÇAS DESMIELINIZANTES:degeneração de oligodendrócitos LESÕES TRAUMÁTICAS DE MEDULA ESPINHAL:lesão de neuronios motores, interneuronios, fibras sensitivas e motoras

  10. CÉLULAS TRONCO Células não especializadas com capacidade de auto-renovação Podem originar os diferentes tipos celulares do organismo Podem ser obtidas do embrião, do feto e do adulto Podem ser usadas para estudar o desenvolvimento normal, para o screening de drogas e toxinas, e para substituir células lesadas em diferentes tipos de doenças.

  11. CÉLULAS TRONCO EMBRIONÁRIAS ES (embryonic stem cells)

  12. ES (embryonic stem cells) são obtidas de blastocistos

  13. ESHumanas

  14. Primeira linhagem de ES humanas derivadas de blastocistos doados James Thomson-1998 University of Wisconsin -USA

  15. 64 linhagens -2001

  16. N. England J. Med 350, March 25, 2004

  17. ES Humanas • 20 /05/2004 • INAGURADO O PRIMEIRO BANCO DE CÉLULAS TRONCO EMBRIONÁRIAS DO MUNDO • MRC , Biotec &Biolo Sci. Research Council • INGLATERRA

  18. Clonagem terapêutica

  19. Nature , 20 June 2002

  20. ES Humanas • Questões científicas • Éticas • Religiosas • Legais

  21. CÉLULAS TRONCO EMBRIONARIAS (ES) Pluripotentes, podem dar origem a todos os tipos celulares Proliferam muito rapidamente permitindo a obtenção de um grande número de células Frequentemente formam teratomas quando injetadas

  22. Terapia celular com células fetais

  23. NA DOENÇA DE PARKINSON OS NEURONIOS DOPAMINERGICOS DA SUBSTÂNCIA NEGRA DEGENERAM

  24. CÉLULAS TRONCO DO ADULTO

  25. EG

  26. CÉLULAS TRONCO DO ADULTO CÉLULA STRONCO EMBRIONARIAS (ES) Raras, difíceis de identificar e purificar Podem gerar precursores ou progenitores que se dividem e dão origem a células diferenciadas Algumas mostram plasticidade, i.e, podem dar origem a células de outros tecido Se dividem lentamente Pluripotentes, podem dar origem a todos os tipos celulares Proliferam muito rapidamente permitindo a obtenção de um grande número de células Frequentemente formam teratomas quando injetadas

  27. Nature Medicine (1998) 4:1313-1317

  28. É possível aumentar a neurogenese no adulto ?

  29. Mecanismos fisiológicos de modulação da neurogênese Envelhecimento Kuhn et al , 1996 - Neurogenesis in the Dentate Gyrus of the Adult Rat: Age-Related Decrease of Neuronal Progenitor Proliferation Fatores genéticos Kempermann et al, 1997 - Genetic influence on neurogenesis in the dentate gyrus of adult mice Atividade física van Praag et al, 1999 Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus Metabolismo hormonal Shingo et al, 2003 - Pregnancy-stimulated neurogenesis in the female forebrain mediated by prolactin Bridges et al, 2003 - Prolactin-induced neurogenesis in the maternal brain Dieta Lee et al, 2000 - Dietary restriction increases the number of newly generated neural cells, and induces BDNF expression, in the dentate gyrus of rats Estresse Gould et al, 1997 - Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult tree shrew is regulated by psychosocial stress and NMDA

  30. Mecanismos patológicos de modulação da neurogênese Insultos isquêmicos Arvidisson et al, 2002 - Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke Traumas Rice et al, 2003 - Proliferation and neuronal differentiation of mitotically active cells following traumatic brain injury Surtos epiléticos Parent et al, 1997 - Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus

  31. Ativo Controle A B

  32. 1429 2181 Quantificação de células BrdU+ no giro denteado Jacini et al., 2003

  33. AS CÉLULAS TRONCO NEURAIS PODEM SER USADAS EM TERAPIAS?

  34. Estimulação da neurogenese por fatores tróficos?

  35. É possível obter neuronios a partir de outros tecidos ? Nature Cell Biology (2001) 3:778-784 DERME DE RATOS JOVENS E ADULTOS E COURO CABELUDO HUMANO DÃO ORIGEM A NEURONIOS, GLIA, MUSCULO LISO E ADIPOCITOS

  36. Plasticidade das células tronco de medula óssea

  37. Perin et al., (2003)Transendocardial, autologus bone marrow cell transplantation in severe, chronic ischemic heart failure. Circulation 107:2294-302.Vilas-Boas et al., (2003)Bone marrow cell transplantation to the myocardium of a patient with heart failure due to chagas cardiomyopathy. A case report. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, no prelo. Terapias com células de medula óssea em pacientes com doenças cardiacas

  38. Propriedades das Céls. Tronco do adulto • Retirada do próprio paciente • Migração e disseminação no SNC • Tropismo por áreas enfermas • Manipulação fácil com agentes virais ou ñ virais? • Integração na citoarquitetura e liberação de substâncias? • Proliferam lentamente.

  39. Estratégias • Transplante de céls. tronco para diferenciação em neurônios, astrocitos ou oligodendrócitos • Céls. tronco como liberadoras de fatores tróficos ou citocinas. • Céls. tronco para alterar sistema imunológico e/ou fenomenos inflamatórios

  40. Estratégia • Estabelecimento de modelo animal da doença • Teste em animal das terapias celulares • Elaboração do protocolo clínico fase I • Submissão do protocolo às comissões de ética das institutições envolvidas e à CONEP • Inicio das terapias

  41. AVC (Acidente vascular cerebral isquemico) . Terceira causa de óbito em paises desenvolvidos . Brasil: primeira ou terceira dependendo do estado . Principal causa de incapacitação em indivíduos adultos . 85% são isquêmicos e 15% hemorrágicos . Única terapia disponível: rtPA (ativador do plasminogênio tissular recombinante) até 3 hs após o início dos sintomas (só 1% dos pacientes recebem este tratamento)

  42. Fisiopatogenia Brott & Bogousslavsky. NEJM 2000;343:710

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