Passage du DigiBind au DigiFab

1. Passage du DigiBind au DigiFab Présenté par Elizabeth Le, étudiante de 4e année en pharmacieRévisé par Roseline Chartrand, pharmacienneHMR, 11 décembre 2012

2. Objectifs • Comparer DigiBind et DigiFab • Rappel sur l’utilisation de l’antidote à la digoxine

3. Mécanisme d’action de la digoxine • Inhibe la pompe Na-K-ATPase •  Na+ intracellulaire •  Ca++ intracellulaire •  libération de Ca++ par réticulum sarcoplasmique •  Force de contraction, effet inotrope positif •  tonus vagal,  système nerveux sympathique •  automaticité, allongement période réfractaire • Ralentit conduction AV

4. Intoxication à la digoxine • Intervalle thérapeutique: 1.0 – 2.6 nmol/L • Délai avant d’avoir l’effet max de digoxine = 6-8h • Vd = 5.6L/kg, fort taux de liaison tissulaire • Manifestations cardiaques d’une intox: • Arythmies ventriculaires: extrasystoles, TV, Fibrillation ventriculaire • Blocs AV • Rythmes jonctionnels • Arythmies supraventriculaires avec bloc AV • Bradycardie sinusale • Signes et symptômes non spécifiques: • N, V, Fatigue, Troubles visuels, hyperK (intox aiguë), anorexie, étourdissements, désordres psycho

5. 3 niveaux de risque • Faible risque • Pas de changement à ECG • Augmentation légère de la digoxinémie (normale = 1.0-2.6 nmol/L) • Pas ATCD sévères maladie cardiaque • FEVG >50% •  Arrêt temporaire, ECG, digoxinémie de contrôle, suivi, suppléments électrolytiques prn (attn hyperK) • Risque intermédiaire • Changements à l’ECG sans complications potentiellement mortelles •  Contrôles électrolytiques, suppléments prn, antiarythmiques si arythmies significatives

6. Risque élevé • Arythmies potentiellement mortelles + digoxinémies extrêmement élevées • Ingestion dose élevée et récente •  lavage gastrique si ≤ 1-2h •  Atropine (pace endo-veineux si nécessaire) si brady sinusale ou bloc AV 2e/3e •  DigiFab

7. Mécanisme d’action de l’antidote • Début d’action: 20-30 min • Max: 30min-4h (90min) • T1/2 complexe: 14-20h • IR: peut être augmenté ad 10x • Efficacité: 75-95%

8. DigiBind à HMR • Protocole DigiBind de HMR (novembre 1994) • Indications • Arythmie maligne attribuée à intox digitalique • Toute arythmie ventriculaire attribuée à l’intox digitalique (avec compromis hémodynamique) ne répondant pas au tx antiarythmique • Toute bradycardie ne répondant pas au tx standard (atropine, stimulateur endo-cavitaire tempo) • Ingestion aiguë de digoxine • ≥ 10mg adulte • ≥ 4 mg enfant • Digoxinémie ≥ 7.7 nmol/L (min 6h post-prise digoxine) • HyperK+ ≥ 5.0 mmol/L

9. Protocole DigiBind HMR • Dosage • Intoxication aiguë • Qté connue • Nbre de fioles = charge totale (mg)/0.6 • Qté inconnue et digoxinémie connue • Tableaux

11. Utilisation DigiBind à HMR • Depuis 2000: commande de < 10 fioles/an • 2011: Commande d’une fiole @ 438$ • En stock: 10 fioles • Conservation • Avant: Armoire de nuit – frigo – unité coro • Aujourd’hui: AccuDose au choc 2 de l’Urgence (frigo)

12. DigiFab • Motif du passage • Abandon du produit DigiBind par GSK • Présentation du produit • Fragments d’anticorps spécifiques de la digoxine • Chaque flacon: • 40 mg de fragments (=DigiBind 38 mg)  lie environ 0.5 mg digoxine • 75 mg mannitol (vs 75mg sorbitol) • 2 mg d’acétate de sodium (vs 28 mg chlorure de sodium) • Pas d’agent de conservation

13. Indications DigiFab(Centre antipoison Québec/INSPQ) • Contexte d’intox potentiellement létale à la digoxine* • Bradyarthmie progressive symptomatique • Bloc AV du 2e ou 3e degré résistant à l’atropine • Tachycardie ou fibrilation ventriculaire • Digoxinémie > 6.5 nmol/L (vs 7.8 nmol/L monographie en intox aigue) • K ≥ 5 mmol/L (vs 5.5 mmol/L monographie) • Ingestion ≥ 0.3 mg/kg (enfant) • Ingestion ≥ 10 mg (adulte) • Monographie: ingestion chronique • Digoxinémie > 4.7 nmol/L (adulte) • Digoxinémie > 3.1 nmol/L (enfant) * Indications en intox aigue et/ou chronique pas spécifiées

14. Posologie • Dose calculée à arrondir à la hausse pour administrer nombre entier de fioles • Intoxication aigüe • Digoxinémie disponible ≥ 6h post-ingestion • Atteinte Hémodynamique (HD):FORMULE 1 • Pas atteinte HD: 25% de Formule 1 et titrer selon réponse q30 min ad atteinte dose totale calculée • FORMULE 1:nbre de fioles = (digoxinémie (nmol/L) x 0.00781 x poids (kg) • MAX = 20 fioles

15. Digoxinémie non disponible ou si <6h post-ingestion + atteinte hémodynamique • Dose ingérée connue:FORMULE 2 • FORMULE 2:Nbre fioles = digoxine ingéree (mg) x 1.6 • MAX = 20 fioles • Dose ingérée inconnue: • Arrêt cardiaque: 10 fioles en bolus, puis répéter 5 à 10 fioles prn, 3-5 min plus tard • Instabilité hémodynamique: 2 à 4 fioles en perfusion, puis répéter prn q15-30 min

16. Intoxication chronique • Avec atteinte hémodynamique: • FORMULE 1 • Sans atteinte hémodynamique: • 2 fioles, puis répéter prn 30 min plus tard.

17. Conservation • Non reconstituée: Réfrigérateur 2-8°C. Max 30 jours à température pièce • HMR: frigo dans l’Accudose au choc 2 de l’Urgence • Reconstituée:Stable 4h au réfrigérateur • Reconstitution • Chaque fiole: à reconstituer avec 4 ml d’eau stérile • Mélanger doucement, ne pas agiter • = 4 ml d’une concentration finale de 10mg/ml de protéines Fab antidigoxine • Administration • Arrêt cardiaque imminent: BOLUS IV en 2-3 min • Perfusion IV intermittente: Peut être ajouté à un volume approprié de NaCl 0.9% (50-100 ml). Administrer IV sur au moins 30 min avec pompe volumétrique. • DigiFab vs DigiBind: Pas recommandation d’un filtre 0.22 micron.

18. Administration chez enfants • Doses faibles:Reconstituer fiole avec 4 ml d’eau stérile (10mg/ml). Prélever avec une seringue à tuberculine et changer l’aiguille (S/C à IV) pour l’administration. • Doses très faibles (* dans le tableau ci-dessous): Reconstituer fiole avec 4 ml d’eau stérile et rediluer avec 36 ml de NaCl 0.9% (concentration finale = 1mg/ml). Prélever avec une seringue à tuberculine et changer l’aiguille (S/C à IV) pour l’administration. Source: Bulletin toxicologique INSPQ/CTQ

19. Effets secondaires • Hypokaliémie (surtout 4 premières heures) • Administration de K+ prn • Tachycardie (surtout si FA) • Exacerbation IC préexistante • Rx allergique (<1%) • Pas faire de test cutané (vs Recommandation avec DigiBind) • inutile pour prédire, peut retarder tx urgent

20. Populations spéciales • Gériatrie • Aucune donnée que efficacité affectée par âge seulement • Grossesse/Allaitement • Bénéfices potentiels >>> risques possibles chez fœtus • Insuffisance rénale • Excrétion du complexe Fab-digoxine potentiellement retardée • Digoxine nouvellement libérée, réintoxication possible? • *Surveiller digoxine libre, ECG • Insuffisance hépatique • Aucune ajustement

21. Contre-indications/Précautions • Pas de C-I • Attn en IR • Hypersensibilité, Allergie • Interactions • Rx, aliments, plantes: aucune interaction établie • Dosage immunologique • Digoxinémie totale = trompeuse après administration DigiFab • Préciser « DigiFab (dosage fraction libre) » pour labo à HMR

22. Suivi • Paramètres à suivre • Température, TA, FC, ECG, Électrolytes • Kaliémie (qh x 4h) • Recrudescence de Sx d’IC et réponse ventriculaire rapide (FA) • Hypervolémie chez enfants • Sx d’allergie si ATCD allergie aux protéines de moutons ou si administriation antérieure Digibind/DigiFab

23. Approvisionnement/Stockage • Minimum de 20 fioles de fragments d’anticorps • 784.81$/fiole via McKesson • Donc, = 15 896.20$ en stock min (20 fioles) • HMR: 10 fioles? Car plusieurs centres à proximité • Crédit cas-par-cas après date péremption • DIN Santé Canada: 02361043

24. Conclusion • Passage au DigiFab: Pas d’impact majeur sur la pratique clinique actuelle • Préparation pour venue DigiFab à HMR (Janvier 2013) • Feuille manuel d’administration IV à faire éventuellement • Dépôt Présentation: J – information toxicologie

25. Références • DUBÉ, Pierre-André. INSPQ. Fragments d’anticorps spécifiques de la digoxine: Le Canada passe du Digibind au Digifab. Bulletin d’information toxicologique Vol. 28, 2012. • Monographie du produit - DigiFab. e-CPS • SIMONEAU, Nathalie. Protocole HMR Digibind. Novembre 1994 • DUBUC, Annie. Intoxication à la digoxine. Pharmactuel Vol. 33 No. 1 Janvier/Février 2000. p.17-20.