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II Jornadas de AF HEPATITIS C/ B

Tratamiento farmacológico y revisión de la evidencia científica disponible sobre los nuevos tratamientos (HB). II Jornadas de AF HEPATITIS C/ B. LA BUSQUEDA…. AASL ( LoK and McMahon. Hepatology 2007; 2:507-539 ). Consenso de la Asociación Española de Estudio del Hígado (AEEH)

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II Jornadas de AF HEPATITIS C/ B

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  1. Tratamiento farmacológico y revisión de la evidencia científica disponible sobre los nuevos tratamientos (HB) II Jornadas de AF HEPATITIS C/ B

  2. LA BUSQUEDA… • AASL (LoK and McMahon. Hepatology 2007; 2:507-539). • Consenso de la Asociación Española de Estudio del Hígado (AEEH) • www.Tripdatabase.com: • National Institute for Health Clinical Excellence (NHS) • Center of Reviews and Dissemination • Pubmed: Clinical Queries;NEJM, Hepatology, Lancet

  3. Datos…. • Tratamiento por el virus de la Hepatitis B crónica depende de MUCHOS factores. • VIRUS “LATINO”: fluctuante, oscilante e imprevisible. • 8 genotipos distintos (A-H); variantes genéticas Gen S Hb Age+ Hb Age- Gen P Gen C

  4. Características de la infección Intensidad de la viremia Duración de la infección Progresion y severidad de la enfermedad Intensidad necroinflamatoria Fibrosis en el momento del diagnóstico Huésped Sexo, edad, raza Alcoholismo, toxicomanias Respuesta inmmunológica Co-infecciones: HIV, VHC, VHD…

  5. Conclusiones El tratamiento para la hepatitis B crónica: • El tratamiento actual existente es “subóptimo” • No han de tratarse todas las hepatitis B crónicas • Si se tratan hay que hacer un traje a medida • El tratamiento ha de darse en un tiempo finito • Suerte que hay una vacuna

  6. ¿A quien tratar?

  7. .4 .3 n=3.774 Nivel basal de AND VHB (copias/mL) 37.1% .2 1.0 x 106 n=627 1.0-9.9x105 n=344 1.0-9.9x104 n=649 300-9.9x103 n=1210 <300 n=944 23.0% .1 Incidencia acumulada de cirrosis 10.0% 0 6.3% 5.2% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Años de seguimieno P <0.001 Iloeje U et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-686. Quien tenga mayor riego de progresión a cirrosis/HC/muerte • CV alta ≥105 ó ≥104 • ALT elevadas • fibrosis significativa • HBeAg negativo Quien tenga mayor riego de progresión a cirrosis/HC/muerte

  8. NIVEL DE EVIDENCIA “A” • HB Age- • si viremia≥104 copias/mL • AST N ó altas • HBAge+, • si viremia≥105 copias/mL • AST N ó altas O si a falta de una de las dos condiciones se demuestran lesiones hepáticas necroinflamatorias (Nivel C)

  9. Planas- Solà 2006

  10. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO • Impedir el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma • Reducir la viremia y disminuir la progresión de la enfermedad hepática • Impedir la transmisión La curación??? OJALA

  11. Tto: 6 meses /final Post tto: 6 meses 12 meses

  12. Los Fármacos: El traje a medida

  13. 1992 1998 2002 2004 2007 • INF LAM ADV PEG ENT

  14. Opciones Terapéuticas 4 fármacos disponibles para el tratamiento de Hepatitis B Crónica Adefovir Lamivudina Entecavir INF/PEG • Eficacia • Respuesta virológica potente que conduzca a una mejoría histológica • Respuesta virológica sostenida a largo plazo • Seguridad • Posibilidad de tratamiento a largo plazo • Resistencias • Bajo potencial de desarrollo de resistencias

  15. INTERFERON/PEG-INF • Immunoestimulante/antivirico • PEG-INF > INF • HBAge+: 48sm (Cooksley J Viral Hepatol 2003;10:298) • 4 brazos de tto:INF (4,5MU/3xwk), PEG(90,180,270 mcg) • End point: Neg Age, Ace, DNA, ALT. • Mejor dosi: 90 mcg • HbAge-( Marcellin. NEJM 2004;351:1206-17): 2DNA • Tratamiento de primera linea • No resistencias • Tratamiento limitado (48sm) • Respuesta viral sostenida (80%) • Seroconversion HbAgs ( 10%) ( 20%?)

  16. HBeAg+ : Respuesta serologica a IFN Pegilado en funcion del genotipo 47% 50 44% Pérdida HBeAg Pérdida HBsAg 40 28% 30 25% Pacientes % 20 14% 9% 10 3% 2% 0 A (n = 90) B (n = 23) C (n = 39) D (n = 103) Genotipo Janssen et al. Lancet. 2005;365:123-129.

  17. PEG-INF • Tto limitado: 48sm • HBAge+, Jovenes, ALT altas y genotipo A y B: • 24 semanas y dosis más bajas • Múltiples efectos adversos/alto coste/subcutánea • No indicado en. • ALT N • Cirrosis descompensada/ inmunotolerantes/inmunodeprimidos

  18. LAMIVUDINA • HAART.- Bajaba la viremia VHB (AIDS Rev 2002:4;27-35) • Inhibe la polimerasa • No actúa frente al DNAccc • No es inmunomodulador (se utiliza en cirrosis descompensada) • Bajar la carga viral, si favorece la inmunidad • Efectividad: tres meses: reduce unos 3-4 log CV, el 20-50% de los HBAg+ se seroconvierten

  19. Lamivudina: Eficacia (Niveles DNA-VHB) 10 Lamivudine Placebo 0 -20 Schiff Dienstag Median % Change -40 Lai -60 -80 Dienstag Schiff Lai Heathcote -100 0 10 20 30 40 50 Study Week

  20. Aumento de la seroconversion en relación a la duración del tratamiento con lamivudina 100 80 60 HBeAg Seroconversion, % 40% 40 29% 22% 20 0 1 2 3 Duración del Tratamiento (años) n = 58 54 51 Leung et al. Hepatology. 2001:33;1527-1532.

  21. Mutaciones de la Polimerasa del VHB asociadas con resistencia a lamivudina 70% HBV-DNA polimerasa ...FLLAQ......YMDD. codon: 528(180)552(204) (1)...FLMAQ......YVDD. (2) ...YIDD. (3)...FLMAQ......YIDD. 70 60 53% 50 42% %Pacientes con mutante YMDD 40 30 24% 20 5% 10 0 0.75 1 2 3 4 Duración del tratamiento (años) Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687

  22. Respuesta Virologica (DNA< 105 cop./mL) a Lamivudina después de 4 años Respuesta Virologica1 Breakthrough virologico2 100 89% 80 63% 61% 60 52% 48% % pacientes 39% 37% 40 20 11% 0 1 año 2 años 3 años 4 años 1 HBV DNA < 105 copies/mL by Digene Hybrid Capture II or bDNA Bayer assay 2 Reappearance of HBV DNA by non PCR assay or > 105 copies/mL by PCR assay AISF Lamivudine Study Group Di Marco et al. Hepatology 2004; 40: 883-91 EASL 2005

  23. LAMIVUDINA • Ventajas: • Muy bien tolerada • 1 dosis al día. Muy barata (5 veces menos) • Mucha experiencia • Pocas interacciones • Buena respuesta en cirrosis descompensada • En hepatopatias avanzadas (Asiáticos- Yun.NEJM 2004;351:1521-31) • En niños y en profilaxis en inmunodeprimidos • Inconvenientes: • Barrera genética baja ( YMDD, tiempo dependiente; 4a: 67%). Significado clínico de las R? • No tiene respuesta viral sostenida.- tratamiento a largo plazo • Dosis???. Ajuste de dosis en IR

  24. H 2 N N O O N N O O P O O O O ADEFOVIR • Inhibe la elongación del DNA viral • Dosis única 10 mg/día ( seguro??) • Ajuste de dosis en IR • Ha demostrado eficacia en cepas HBAge+, cepas mutantes y resistentes a la LAM

  25. Estudio 437 (0-144 semanas)Adefovir en pacientes Naives HBeAg+ Kaplan-Meier estimates. Marcellin P, et al. AASLD 2004 Marcellin P, et al. EASL 2005.

  26. Estudio 438 (0-144 sem.) Adefovir en pacientes Naives HBeAg-Niveles Séricos de ADN VHB y ALT HBV DNA < 1000 copies/mL1 ALT Normalization2 88% 83% 79% 73% 69% 68% Porcentaje de Pacientes 3% 0% Study Weeks 1 S Hadziyannis, et al. NEJM Jun.2005

  27. ADEFOVIR ( Altos niveles de Evidencia) • HBAge+/Age-: • Eficaz y seguro en tto prolongados (ALT elevadas) • Estudio de efectividad y seguridad semana 144 • HBAge-: • Tratamiento más de un año • Si se interrumpe a las 48 semanas. Exhacerbaciones • HBAge+: • Tratamiento un año • La seroconversión y R!viral se incrementa con el tiempo (18%?) • OTRAS SITUACIONES: Age+/Age- • VIH (144 sm) • R! lamivudina (indefinida en cirrosis descompensada/recurrencia postT) • Trasplantados con hepatitis B Agente de primera línea si INF no está indicado o fracasa

  28. ENTECAVIR • Nuevo análogo de guanosina de administración oral una vez al día • Bristol Myers, aprobado. Baraclude. • Beneficios potenciales: • mayor potencia para disminuir la CV • menor facilidad para desarrollar resistencias: alta barrera genética • Para resistencia fenotípica es necesario al menos 2 mutaciones: • M204V/I (la de la resistencia a LAM) • + • (I169, T184, S202 ó M250)

  29. ENTECAVIR • Estudios pivotales de registro (fase III): • En pacientes naives para nucleósidos: • HBeAg positivo: AI463-022 (Chang) • HBeAg negativo: AI463-027 (Lai) • En pacientes con fracaso a lamivudina: AI463-026 Chang et al. N Engl J Med 2006; 354:1001-10; Lai et al. N Engl J Med 2006; 354:1011-19;Informe público europeo (EPAR) Baraclude. EMEA/H/C623

  30. 022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg • Fase III: Controlados vs lamivudina • Multicèntrico/ multiétnico • Doble ciego • Randomizado • N: importante.- Homogeneidad en ambos grupos • Edad >16 años • Criterios de exclusión bien definidos • End points: bien definidos. Al final del estudio 48 sm • Primario: Mejora histológica de necroinflamación , estabilización de la fibrosis • Secundarios: • Reducción DNAViral ( % indetectable) Disminución valor de fibrosis (Ishak) • Normalización ALT/ desaparicion Age/ seroconversión Age

  31. 022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg • HbAge-: Lai (NEJM 2006;354:1011-20) • 325 entecavir vs 313 lamivudina • Genotipos D • 94 pacientes que habían recibido INF/LAM • HbAge+: Chang (NEJM 2006;354:1001-10) • 354 entecavir vs 355 lamivudina • Genotipos A y C • 92 pacientes que habían recibido INF/LAM

  32. RESULTADOS 48 semanas

  33. RESULTADOS 48 semanas

  34. RESULTADOS 24 semanas FT

  35. RESULTADOS 48 semanas

  36. ENTECAVIR • Ventajas: • Mejor reducción carga viral: NNT (e-/e+)=<4 • Mejora histológica • Menos “flares” • Buena tolerabilidad • No resistencias • Especialmente en la RVS en HBAge-(nnt:7)

  37. Entecavir • Inconvenientes: Seguridad a largo plazo? R? Coste incremental: 400 euros/ mes No HIV, hepatitis C, ni hepatitis D No todos los pacientes eran “naive” Que hubiese pasado si la comparación la hubiesen realizado con Adefovir?

  38. RESISTENCIAS A FARMACOS Rebrote de CV (incr > 1 log) Resistencias Aumento de ALT Reversión de la mejoría histológica Progresión del daño hepático (exacerbaciones, descompensaciones)

  39. RESISTENCIAS A FARMACOS Años de TTO 1 2 3 4 5 LAMIVUDINA 24% 42% 53% 70% - ADEFOVIR 0% 3% 11% 18% 29% ENTECAVIR 0% 0% - - -

  40. ¿CAMBIAR ó COMBINAR?

  41. COMBINACIONES • PACIENTES NAIVE: • - No más eficacia clínica (INF vs LAM+INF ó LAM vs LAM+ADF) • - Puede disminuir la aparición de resistencias aunque no se previenen totalmente (1-6% INF+LAM vs 15-30% LAM)

  42. COMBINACIONES • PACIENTES CON RESISTENCIAS LAM: • No más eficacia clínica • Podría disminuir las exacerbaciones asociadas a la suspensión de LAM • Podría disminuir la aparición de nuevas resistencias

  43. Resistencia a LAM ADF ENT TNF Resistencia a ADF LAM ENT TNF Cambiar AEEH AASL AGA AASL (TNF+EMT) Cambiar AEEH AGA AASL AASL (TNF+EMT) AEEH Añadir AASL AGA AEEH AASL Añadir AASL AGA AEEH AEEH RESISTENCIAS A FARMACOS

  44. Hierbas medicinales para la HB crónica • Liu. Biblioteca Cochrane Plus 2006. N4. • Disponible en : • www.uptodate-software.com • 9 ECC: Efectos significativos • (DNA, Age+. Ags) • Fuzheng Jiedu Tang • Polyporus Umbellatus • Phyllantus Amarus

  45. PACIENTE VS PATENTE

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