YENİDOĞAN ANEMİSİNE YAKLAŞIMDA YENİLİKLER

1. YENİDOĞAN ANEMİSİNE YAKLAŞIMDA YENİLİKLER Prof Dr Nejat Narlı Çukurova Üniversitesi Neonatoloji Bilim Dalı

2. SUNU İÇERİĞİ • Giriş • Prematüre anemisi • Anemiye yaklaşım • Transfüzyon • Anemiyi –transfüzyonu azaltıcı önlemler- • Eritropoietin • Demir tedavisi

3. ANEMİ Eritrosit kitlesinin doku oksijen gereksinimini karşılayamaması • Hb ya da Htc’nin postnatal yaşa göre 2 SD ↓ • Neonatal aneminin etyolojisi: • Kan kaybı • Azalmış üretim • Artmış ertrosit yıkımı

4. Prematüre anemisi 4-10. haftalarda ortaya çıkar • 1200-1400 gr:…………. Hb: 8-10 g/dl • >1200 gr……………………Hb: 6-9 g/dl 1-Yetersiz eritrosit üretimi 2-Eritrosit ömrünün kısa olması 3-Kan kaybı

5. Prematüre anemisi 1-Yetersiz eritrosit üretimi

6. Prematüre anemisi 2-Eritrosit ömrünün kısa olması • İntrasellüler ATP, karnitin, enzim aktivitesi ↓ • -Lipid peroksidasyona hassasiyeti ↑ • -Hücre membran fargmantasyona hassasiyeti ↑

7. Prematüre anemisi 3-Kan kaybı -Kordonun erken klemplenmesi -Tetkik için sık kan alınması: -Total kan volumunun %5-10’nun kaybı -PM bebeklerde ilk 2 hafta flebotomi %10-30 (10-25ml/kg/hafta) Yenidoğanlarda Tetkik için ilk hafta alınan kan: 0.9-39 ml İlk 4 hafta yapılan kan transfüzyonu : 33.3 ml/kg) Madsen A et al. Scand J ClinLabİnvest 2000; 60: 125-32.

8. Anemiye yaklaşımda yenilikler • Transfüzyon • Anemiyi –transfüzyonu azaltıcı önlemler- • Eritropoietin • Demir tedavisi

9. I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım • <1000 gr bebeklerin transfüzyon gereksinimi • İlk 2 hafta %50 • Taburcu olmadan önce %80

10. I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım Kan transfüzyonu riskleri • Enfeksiyon • Eritropoiezin baskılanması • Graft versus host hastalığı • Transfüzyon ilişkili akut akciğer hasarı • Transfüzyon ilişkili dolaşım yüklenmesi • Antikoagülan veya koruyucu maddelerin toksik etkileri • Eritropiezis ve EPO düzeyini ↓ • NEC Mally P et al. Am J Perinatol. 2006 Nov;23(8):451-8. Epub 2006 Sep 28.

11. Transfüzyon İLKE ↓ Yenidoğana kısıtlı transfüzyon

12. I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım Transfüzyon kararı !!Hematokrit düşüş hızı (Akut&Kronik anemi) • Hematokrit değeri • Solunum desteği gereksinimi • Anemi ile artan semptomların varlığı • Taşikardi • Yetersiz kilo alımı • Apne veya bradikardi ataklarının artması • Oksijen gereksiniminin arttığı durumların varlığı • Bronkupulmonerdisplazi • Hızlı büyüme • Kardiyak disfonksiyon

13. Tranfüzyon • Transfüzyona karar verirken hangi ölçütler? • Hedef Hb/Htc eşik değer?

14. GRADE Grading of RecommendationsAssesmentDevelopment & Evaluation(GRADE) Kanıta dayalı girişim/Tedavide: KANIT KALİTESİ: A:Yüksek, B: Orta C: Düşük D:Çok düşük ÖNERİ GÜCÜ: 1-Güçlü: 2-Zayıf: Guyatt G et al. BMJ 2008; 336:924–926 Guyatt G et al. BMJ 2008; 336:995–998. Guyatt G et al. BMJ 2008; 336:1049–1051. Jaeschke R et al. BMJ 2008; 337:327–328.

15. I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım Prematüre anemisinde farklı Htc değerlerinde birbirini izleyen 3 çalışma grubu bulunmakta I-Bifano EM. Et al. Pediatric Research 2001; 49:311A. Bifano, EM et al. Pediatric Research 2002; 51:325A. II-Bell, et al. Pediatrics 2005; 115:1685.(IOWA study) III-Kirpalani et al. PINT study. J Pediatr 2006; 149:301. Whyte RK et al. Pediatrics 2009; 123:207.

16. I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım • 1000 gr altı 50 ADDA bebekte %32 grup ile %30 grup karşılaştırılmış: • Postmenstrual 36. haftada kilo artışı , ventilatörde kalış ve hastanede yatış süreleri arasında fark saptanmamış. • 1. yılda kilo ve baş çevreleri benzer bulunmuş, nörogelişimsel sonuçlar arasında farklılık saptanmamış, Kısıtlı transfüzyon önerilmekte IBifano EM. Et al. Pediatric Research 2001; 49:311A. Bifano, EM et al. Pediatric Research 2002; 51:325A.

17. Iowa çalışması Kısıtlı transfüzyon grubu & Liberal grup karşılaştırılmış • 100 PM bebek (500-1300 gr) • Liberal grup daha fazla transfüze edilmiş: (5.2 4.5)&(3.3  2.9) • Donör sayılarında istatistiki farklılık yok • Kısıtlı grupta intraparankimal beyin hemorajisi, PVL, apne atakları daha fazla görülmüş Bell EF et al. Pediatrics. 2005 Jun;115(6):1685-91.

18. PINT (Premature infant in Need of Transfusion) çalışma grubu • 450 ADDA bebek • 3 ülkede 10 merkez • İlk 48 saatteki <31 hf altındaki bebekler • Kısıtlı transfüzyon grubu; Hb : 7.5-11.5 (ort: 8.3) • Liberal transfüzyon grubu; Hb: 8.5-13.5 (ort: 11) Kirpalani et al. PINT study. J Pediatr 2006; 149:301

19. PINT grubu • Liberal gruptaki fazla transfüzyonun istatistiki farkı yok (4.9 & 5.7) • Kısıtlı grup daha az donörden transfüze edilmiş • Taburcu edilirken aralarındaki Hb değeri farksız iken liberal grupta 28. gün daha yüksek • Ölüm, ROP, BPD, Beyin zedelenmesi. İstatistiksel fark yok, ancak USG ile izlenen beyin parankim hasarı kısıtlı grupta daha fazla (%74&%69.7) Kirpalani et al. PINT study. J Pediatr 2006; 149:301

20. PINT grubu 451 olgunun 430’unun alındığı izleyen çalışmada; düzeltilmiş 18-21. aylarda: -Ölüm, ciddi nörolojik komplikasyonlar (CP, kognitif gecikme, ciddi görme veya işitme kaybı) açısından iki grup arasında bir fark saptanmamış -Post hoc analizleri- ile; kısıtlı transfüzyon grubunda mental gelişim skoru 85’in altında olanların sayısının daha fazla olduğu saptanmış Whyte RK et al. Pediatrics 2009; 123:207.

21. Her iki çalışma için ÖNERİ GÜCÜ: ZAYIF Yenidoğanda risk ve yarar arasındaki optimal denge gözetildiğinde, transfüzyonda alınacak minimal Hb veya Htc değeri (eşik değer) kesin bilinmemektedir Ohis R. UpToDate. 2010. www. uptodate.com

22. I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım Transfüzyon belirteçleri • Hb, Htc, Ret • Oksijenizasyon: Oksijen tüketimi • Ekokardiyografi • Biyokimyasal: Serum laktat, plazma EPO, vasküler endoteliyal growth faktör

23. I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım Transfüzyon belirteçleri • Total vücut eritrosit kitlesi • Barsak pH’sı • Yakın infrared spektroskopi • Dikey polarizasyon spektral görüntü • Fonksiyonel kapillerdansite • Damar çapı • Eritrosit hızı ve akımı

24. TRANSFÜZYON KARARI Hastanın durumu + Transfüzyonun yararı zararı + Transfüzyon Kılavuzu

26. Strauss RG. Transfusion 2008; 48: 209-217.

27. 2009

28. TRANSFÜZYON KILAVUZU Hematokrit ≤ %35 / Hemoglobin ≤ 11 gr/dL Orta veya ciddi mekanik ventilasyon gereksinim olan bebekler [ (MAP>8 cm H2O ve FiO2>0.40) ] 2-4 saatlik sürede 15 ml/kg eritrosit süspansiyonu Hematokrit ≤ %30/ Hemoglobin ≤ 10 gr/dL Minimal solunum desteğine gereksinim duyan bebekler (Herhangi bir mekanik ventilasyon ya da CPAP (ET veya nazal CPAP) ≥6 cm H2O ve FiO2> 0.40 ) 2-4 saatlik sürede 15 ml/kg eritrosit süspansiyonu Ohis R. UpToDate. 2010. www. uptodate.com

29. TRANSFÜZYON KILAVUZU Hematokrit ≤ %25 / Hemoglobin ≤ 8 gr/dL Mekanik ventilasyona gereksinim olmayan fakat oksijen desteği ya da CPAP alan FiO2=0,40 olan ve aşağıdakilerden bir ya da daha fazlasına sahip olan bebekler: Taşikardi (>24 saat) (kalp hızı >180/dk) veya takipne (solunum sayısı >80/dk) Nazal kanül akımında ≥ 4 kat artış (örneğin: ¼ L/dk dan 1 L/dk ya çıkması) Uygulanan FiO2 ≥ 0.10 artış (Hood, nazal CPAP veya kanül yolu) ≥ 100 kcal/kg/gün alırken, önceki 4 günlük izleminde <10 gr/kg/gün kilo alımı Tedavi dozunda metilksantinleri alırken, apne ve bradikardi ataklarının artması Hematokrit ≤ %20 / Hemoglobin < 7 gr/dL Asemptomatik bebekler ve mutlak retikülosit sayısı <%2 • 2-4 saatlik sürede 20 ml/kg eritrosit süspansiyonu Ohis R. UpToDate. . 2010 www. uptodate.com

30. Transfüzyonda dikkat edilecekler • Tek donör planlanması: 42 güne kadar saklanabilir (AS-1 veya AS-2) • Lökositi azaltılmış transfüzyon tercih edilmeli • Işınlanmış kan kullanılmalı (GVHD)

31. II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler Hemoglobini arttırıcı ve transfüzyonu en aza indirgeyici önleyici stratejiler • Kordun geç klemplenmesi ile plasental transfüzyonun arttırılması • Umbilikal kordun sağılması ile plasental transfüzyonun arttırılması • Kan kaybının azaltılması

32. II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler a) Kordun geç klemplenmesi ile plasental transfüzyonun arttırılması • Cochrane : 37 GY önce doğanlarda 30-120 sn kordklemlplemesinin • Transfüzyon ↓ • IVH ↓ • NEC ↓ • RDS ↑ Rabe H et al. CochraneDatabaseSystRev 2004:CD003248, • PM bebeklerde • Erken klempleme: 62.7 ml/kg • Geç klempleme: 74.4 ml/kg Aladangady N et al. Pediatrics 2006; 117:93–98 • Kordon klempleme zamanı 5-10 sn ile 30-45 sn (<32GY) bebeklerde • IVH • Geç neonatalsepsis↓ Mercer J et al. Pediatrics 2006; 117:1235–1242.

33. II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler a) Kordun geç klemplenmesi ile plasental transfüzyonun arttırılması • Term ve terme yakın PM’lerde geç klempleme (120-180 sn) KUVVETLİ ÖNERİ: • ADDA bebeklerde yapılan çalışmaların az olması kuvvetli öneriyi engellemekte

34. II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler b) Umbilikal kordun sağılması (UKS) ile plasental transfüzyonun arttırılması 24-28 hf arasındaki 40 PM bebekte hemen kord klemlplenmesi ile UKS karşılaştırılmış, UKS grubunda kan transfüzyonu gereksinimi, ventilatörde kalma süresi daha az Hosono S et al. ADC Fetal Neonatal 2008; 93: F14-F19. Bu çalışmanın uzun dönem sonuçları yayımlanmamış ve tekrarlanmamış

35. II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler c) Kan kaybının azaltılması • Non invazif monitorizasyon (Transkutan izlem): pO2,pCO2 • Bu cihazların etkisini destekleyecek yeterli veri yok.

36. II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler c) Kan kaybının azaltılması • Tetkiklerin kesin endikasyonla sınırlandırılması • Tetkiklerin kapiller kan örneklerinden yapılması • İntravaskülerkatatere takılan gereçle, hastaya incelenen kanın geri verilmesi - InLineExVivoMonitor- KUVVETLİ ÖNERİ

38. In Line Ex Vivo Monitor Widness JA et al Pediatrics 2005;115:1299–1306;

39. III. EritropoietinRekombinant insan eritropoetini (r-HuEPO, EPO) • Prematürite • BPD’deki kronik anemi • Eritroblastozis fetalisin hiporejeneratif anemisi

40. III. EritropoietinRekombinant insan eritropoetini (r-HuEPO, EPO) 21 EPO çalışmasının analizinde; • Bulgularda büyük farklılıklar saptanmış. • EPO hastanede kalma süresince kan transfüzyonu miktarında azalma tespit edilmiş ( 11 ml/kg). Vamvakas EC et al. Transfusion 2001;41:406e15.

41. III. EritropoietinRekombinant insan eritropoetini (r-HuEPO, EPO) • Erken EPO (ilk 8 günde başlanan) ile sınırlı faydaların olduğu ve ROP riskini arttırdığı Ohlsson A et al. Cochrane DatabaseSystRev 2006;3:CD004863. • Geç EPO verilmesi: • Transfüzyon sayısını azaltırken, donörmaruziyetinde belirgin azalma olmamakta • Mortalite ve ROP’u içeren yan etkilerin oranında değişiklik olmamakta Aher S et al. CochraneDatabaseSystRev 2006;3:CD004868.

42. III. EritropoietinRekombinant insan eritropoetini (r-HuEPO, EPO) Rutin tedavide kullanımı KUVVETLİ ÖNERİLMEMEKTE

43. IV. Demir tedavisi • AAP’nin önerdiği • AS alan PM bebeklere 2-4 mg/kg/gün (2-4. haftadan itibaren) • EPO tedavisi verilen bebeklere ise en az 6 mg/kg/gün • Anne sütü alan term bebeklere 1-2 mg/kg/g (2. aydan itibaren) • Demirle desteklenmiş formülalar ile beslenenlerde 1 mg/kg/gün

44. Heike Rabe, et al. Am J Perinatol 2009;26:179–184.

45. Heike Rabe, et al. Am J Perinatol 2009;26:179–184.

47. SONUÇ Transfüzyon endikasyonunu belirlemede Hb’den daha doğru bir fizyolojik veya biyokimyasal bir belirteç yoktur • Eşik Hb değeri yanıtı kesin bilinmemekte, daha kesin kanıtlar bulunana kadar kısıtlı transfüzyon ilke edinilmeli • Flebotomi azaltılmalı • Kordon geç klemplenmeli • Tek donör kullanılmalı • Rutin eritropoietin kullanılmamalı • Demir tedavisine erken başlanmalı