Kidd og Lutheran blodtypesystemer

1. Kidd og Lutheran blodtypesystemer Nettundervisning 19.05.11 Aurora Espinosa AIT, St. Olavs Hospital

2. Kidd og Lutheran systemer • Generelt om Kidd og Lutheran systemer. • Antigener. • Molekylær struktur. • Funksjon. • Antistoffer. • Klinisk betydning. • Autoantistoffer. • Påvisning.

3. Blodtypesystemer- Funksjon • Membran transport. ( Jk, Rh, Di, Co) • Reseptorer og adhesjonsmolekyler (Lu, Fy, In, Xg) • Komplement regulatoriske gp ( Ch/Rg, Cr, Kn) • Enzymer (Kell, Do, Yt) • Erytrocytt membran proteiner( MNSs, Ge) • Komponenter av glykocalyx. (ABO, P, Le, H, I)

4. Kidd systemet • Vanlig navn: Jk • ISBT system symbol: JK • ISBT system nummer: 009 • Jka , Jkb og Jk3. • JK lokus i kromosom 18. • Jka/ Jkbpolymorfisme  Asp280Asn • Ca. 14.000 antigener per erytrocytt.

5. Kidd system- Fenotyper

6. Jka og Jkb antigener • Kidd antigenet  45 kDa glykoprotein. • Ikke særlig immunogene (risiko 7:1000 etter transfusjon med Jka+ celler). • Jka og Jkb  kodominante alleler. • Jka og Jkb Ag  på endotelceller og erytrocytter. • Jka og Jkb utviklet tidlig i føtalt livet ( 11. og 7. sv. uke). • Jka og Jkb  lokalisert på erytrocyttenes urea transport proteinet , HUT 11.

7. JK glykoprotein 211 Jka/Jkb Asp280Asn 280 Ekstracellulært Erytrocytt membran NH2 COOH

8. Kidd lokus • JK i kromosom 18. • HUT11 gen som koder for urea-transport proteinet. • JK og HUT11 er samme genet. • Høyere kolesterol verdier hos Jka homozygote enn hos Jkb homozygote eller heterozygote.

9. Kidd glykoprotein og urea-transport • Jk (a-b-) celler lyserer ikke i en 2M urea suspensjon. • Jk (a-b-) celler transportere urea 1000 ganger saktere enn normale celler. • Kidd gp (HUT11A)  ligner på et urea-transport protein i nyreceller (HUT2). • Jk (a-b-) fenotypen gir ikke kliniske manifestasjoner (kompenseringsmekanismer for ureatransport ?).

10. Jk(a-b-)null fenotype • Først beskrevet 1 1959 av Pinkerton hos en pasient med en blanding av anti-Jk3 og anti-Jkb. • Jk(a-b-) individer kan danne anti-Jk3 ( en minoritet). • Hyppigst blant Polynesiere (0,27%). • Homozygote individer for 5 ulike mutasjoner har vært påvist hos Jk (a-b-). • 2M Urea lyse test for Jk(a-b-) fenotype.

11. Kidd glykoprotein som urea-transporter Transfusion, Vol 43, June 2003

12. Jk3 antigenet ( ”total Jk”) • Hos Jka og/eller Jkb (+) individer. • Aminosyresekvensen ikke enda kartlagt.

13. Tap av Kidd antigener Først beskrevet hos en Jk(a+b-) pasient med myelofibrose og ca. colon, og som dannet anti-Jk3 og anti-Jkb mens pasienten hadde fenotype Jk(a-b-)

14. Kidd antistoffer Klinisk betydning • Kan føre til alvorlig HTR, ofte forsinket TR, men også som akutt HTR. • Kan føre til HDN (sjeldent alvorlig). • anti-Jkai1951 av Allen et al., ”Mrs. Kidd's sjette barn” som hadde tegn på HDN. • anti-Jk b i1953 av Plaut et al. • Jk(a-b-). 1959 av Pinkerton et al.

15. Påvisning av Kidd antistoffer • Ofte vanskelige å påvise. • De påvises best ved AIT 37 C, helst etter enzymbehandling. • Doseeffekt. • Vanligvis IgG (IgG3, IgG1 + IgG3, IgG1, IgG2), men også IgG og IgM. • Ca. 40-50% av Kidd antistoffene binder komplementet men kun de som inneholder IgM, da IgG anti-Jka eller Jkb ikke kan binde komplementet.

16. Påvisning av Kidd antistoffer • Anti-Jka, påvises hyppigst. • Ofte sammen med andre antistoffer. • Sjelden naturlig forekommende ( det er rapporterte kun noen få tilfeller). • HLA-DRB1*01 alleler og Jka immunisering

17. Anti-Jk3 • Kun hos Jk(a-b-) individer. • Anti-Jk3 er ikke en blanding av anti-Jka og anti-Jkb. • Kan finnes sammen med anti-Jka og/eller anti-Jkb . • Kan føre til både HTR og HDN. • Naturlig forekommende anti-Jk3 har vært rapportert hos en Jk (a-b-) individ.

18. Kidd antistoffer og komplementaktivering • Noen tilfeller av Kidd antistoffer aktiverer komplementet. • Doseeffekt for anti- Jka  100% hemolyse med Jk(a+b-) celler, men 25% hemolyse med Jk (a+ b+) celler. • IgG3  sterk hemolyse in vivo selv om man får kun svake reaksjoner in vitro. • IgG3 Rh antistoffer  aktiverer ikke komplementet. Posisjonen til Kidd antigenet i cellemembranen?

19. Problemer ved påvisning av Kidd antistoffer • Oftest svake reaksjoner in vitro. • Doseeffekt: Falsk negativt forlik ved anti-Jka dersom man bruker heterozygote celler Jk (a+ b+), selv om pas. kan få en alvorlig transfusjonsreaksjon. • Ofte sammen med andre antistoffer. • Kidd antistoffer ”forsvinner” fort in vitro etter kun uker eller mnd.

20. Kidd antistoffer og forsinkede HTR • Mellom 30-60%av alle forsinkede HTR skyldes anti-Jka eller anti-Jkb . • Hemovigilansdata 2004/9: 7 av 32 antistoffer som førte til HTR hadde spesifisitet for Jka ( 6 anti-Jka og 1 anti-Jkb ). • Hos tidligere immuniserte pasienter med anti-Jka eller Jkb, som ikke lenger har påvisbart antistoff (neg. screening). • Transfunderes med antigen- positive celler. • Sterk anamnetisk respons med økt antistoff titer. • Forsinket HTR, hvor de transfunderte celler blir hemolysert.

21. Kidd auto-antistoffer • Auto-anti-Jka og auto-anti-Jkb rapportert hos pasienter med AIHA og hos pasienter som står på Aldomet og andre medikamenter. • Auto-anti-Jk3 har vært rapportert . • Også påvist hos friske individer. • Hovedsakelig ufarlige.

22. Lutheran systemet • Ikke spesielt viktig innen immunhematologi, men dets oppdagelse har bidratt til å øke kunnskapen innen genetikk. • 1951  studier med Lu og Le systemer førte til den autosomal linkage hos mennesker. • 1971  linkage mellom Lu og myotonisk dystrofi genet. • Regulering av Lu uttrykket av to ulike gener ( In(Lu) og XS2).

23. Antigener i Lutheran systemet • 19 ulike antigener: Lua , Lub ,Lu3, Lu4, og Lu5 til Lu20 (Lu18= Aua, Lu19=Aub). • Vanlig navn: Lu • ISBT system symbol: LU • ISBT system nummer: 005 • Antigenene er lite immunogene

24. Antigener i Lutheran systemet • Lutheran antigener  enten høy eller lav frekvente antigener. Frekvenser: • Lu (a+ b-)  0,15 % • Lu (a+ b+)  7,5 % • Lu (a - b+)  92,35% • Lu (a - b-)  veldig sjelden

25. Lu genet • I kromosom 19, sammen med H, Se, Le, LW, C3 og andre gener. • Lu genet er veldig nær Se lokus  dette var det første eksempel på autosomisk linkage.

26. Lu glykoprotein Lu4, Lu8 Lub, Lu5 Lu20 º º º º º º º º N º º º º º º º º º Lu7 º º º º º Ekstracellulært Lu13, Aub Erytrocytt membran C

27. Lu glykoprotein • Lu proteinet har en molekylær vekt på ca. 85 kD og består av 5 ekstracellulære Ig- lignende domener. Lu and B-CAM (basel cell adhesion molecule) er ulike former for det samme proteinet/genet og har som funksjon å binde laminin.

28. Lu glykoproteinet- Funksjon • Ig-superfamilien. • Adhesjonsmolekyle. • Intracellulær signaling.

29. Lua og Lub antigener • De fleste individer er Lub(+). • Dårlig uttrykt ved fødselen ( ikke fullt utviklet før ved 15 års alder). • Doseeffekt. • Lutheran antigener også på endotelceller i nyrene og på hepatocytter, placenta, lunger, pankreasog muskel.

30. Lu (a-b-) fenotypen • Sjelden, men hyppigere enn andre (a-b-) fenotyper i andre systemer. • 3 forskjellige mekanismer: • Dominant In(Lu) Lu (a-b-) • Recessiv Lu(Lu) Lu(a-b-) • Xs2 variant suppressor gen i X-kromosomet som hemmet uttrykket av Lu antigener.

31. Lu antigener og lamininer • Lu Ag Ig superfamilie (IgSF) som binder laminin ( ekstracellulært matrix protein). • Lu (a-b-) celler kan ikke binde laminin. • Lu ( og LW) gp bidrar til økt adhesjon av erytrocyttene til endotelceller vaskulær okklusjon ved sigdcelle anemi.

32. Lutheran antistoffer • Callender et al. ( 1945)  anti-Lua • Cutbush og Chanarin ( 1956)  anti-Lub • Crawford et al. (1961)  første tilfelle av Lu (a- b-) • Bove (1971)  anti-Lu4

33. Anti-Lua • Vanligvis ikke klinisk signifikant. • De fleste er naturlig forekommende og reagerer best ved RT enn ved 37 grader. • Noen eksempler av anti-Lua kan aktivere komplementet, men de fører ikke til hemolyse in vitro. • De kan også være av type IgA og IgM, i tillegg till IgG.

34. Anti-Lua • Anti-Lua vanskelig å påvise da alle cellene i panelet er Lua- (neg). • Kan påvises pga et positivt utvidet forlik. • Ikke påvirket etter papain og ficin behandling (men andre type enzymer kan redusere styrken på reaksjonen). • Sjelden HDN (mildt forløp).

35. Anti-Lub • De fleste er av IgG4 type og reagerer best ved 37 grader. • Ved immunisering. • Anti-Lub gir reaksjon med alle cellene i panelet unntatt auto-kontroll. Lu (a+b+) og cordceller gir svakere reaksjon. • Variabelt antall antigener per celle. • Ikke påvirket eter papain og ficin behandling. • Kan føre til milde tilfeller av både HTR og HDN.

36. Anti-Lu3 • Sjeldent antistoff. • Reagerer med alle cellene bortsett fra Lu (a- b-) celler. • Kun recessiv Lu(Lu) Lu (a-b-) individer kan danne anti-Lu3.

37. Referanser: • The Kidd (009) blood group system (Issit, 1994). • Lack of effect of 2 M urea on Jk (a-b-) cells. Transfusion, 2003. 43:685. • HLA-DRB1 alleles and Jka immunization. Transfusion,2005. 45:956-959. • Lutheran blood grop system. Human blood groups. Daniels, 2002. Chapter 6 • Kidd blood group system. Human blood groups. Daniels, 2002 Chapter 9. • Molecular basis of the antigens of the Lutheran blood group system. Transfusion, 2003;43:1729-1737. • The Lutheran glycoprotein: a multifunctional adhesion receptor. Transfusion, 2006;46:668-677. • Characterization of the laminin binding domains of the Lutheran blood group glycoprotein. J Biol Chem 2001, 276:26. • Review: the function of blood group-specific RBC membrane components.