Eixo-Hipotalamico-Hipofisario-Gonadal-uterino

1. Eixo-Hipotalamico-Hipofisario-Gonadal-uterino

3. O hipotálamo e a hipófise anterior secretam proteína e hormônios peptídicos, que controlam a atividade das gônadas. • A adeno-hipófise (pars distalis) produz FSH, LH e prolactina, hormônios que controlam os processos reproduivos. • A conexão do hipotálamo com a adeno -hipófise não envolve a passagem direta de axônio através da haste neural. Um sistema venoso porta conecta a EM no interior do hipotálamo à adeno. Substâncias hipotalâmicas que controlam a adeno são carrreadas da EM do hipotalámo para a hipófise por meio de um sistema venoso porta. • P.ex. O GnRH, um peptídio, produzido no núcleo pré -optico medial. e a dopamina. um aminoácido produzido no arqueado. Ambas as substâncias são transportadas do hipotalamo para a EM por axônios, onde são liberadas no sistema venoso porta.

5. Modificação da liberação de gonadotrofina • O principal padrão secretor de gonadotrofina é na forma pulsátil; o padrão é comandado por secreção pulsátil de GnRH do hipotálamo. • O GnRH farmacologicamente administrado de forma continua, o sistema pode ser regulado para baixo. A ocupação contínua dos receptores de GnRH nos gonadotropos pelo GnRH interrompe o sinal intracelular para a síntese e a liberação de gonadotrofinas. • Em geral o sistema gerador de pulsos para a secreção de gonadotropina aumenta na fase folicular e dimui na fase lútea do ciclo estral. • O estrogênio diminui a amplitude do pulso, e a progesterona diminui a frequência do pulso de secreção de gonadotropina. Isso significa que durante a fase folicular, a frequência do pulso aumenta devido à ausência de progesterona, e a amplitude do pulso aumenta graças `a presença de estrogênio.

6. Esta combinação de aumento de freqüência do pulso e redução na sua amplitude é importante para alimentar a fase de crescimento final do desenvolvimento do folículo antral.

7. O hipotálamo e a adeno são capazes de responder a um aumento mantido na secreção de estrogênio com maior secreção de gonadotropinas, relação denominada retro alimentação positiva. • O aumento mantido nas concentrações de estrogênio, que ocorre por um a vários dias durante o desenvolvimento final do foliculo antral , aumenta a secreção de gonadotropina, por aumentar a frequência da liberação pulsátil de GnRH e, como resultado, a secreção de gonadotropina. • É reconhecido que o passo inicial na ativação de GnRH está ligado a receptores especificos nos gonadotrofos, tem-se mostrado que o número de receptores pra GnRH aumenta durante a metade da fase lútea e permanece relativamente alta no dia do estro. • Em essência, a frequência da liberação pulsátil de gonadotrpinas supera sua depuração metabólica

9. O objetivo do pico de LH é induzir modificações no folículo que levem à sua ruptura (ovulação). Por certo, tem-se estabelecido um feedback atuante entre o LH, estadiol e progesterona, com relaçào a secreção de GnRH. • A progesterona suprime a liberação pulsátil de LH, frequentemente os pulsos de LH são baixos antes da regreção do CL, com a dimuição da progesterona e desaparecimento da fase lútea, a inibiçào sobre o LH é tirada, então os picos de LH aumentam em frequência, isto eleva o LH na circulação, promovendo estimulos, para que na fase folicular se incrementem a secreção de estradiol do folículo ovariano que por sua vez, via feedback positivo aumente o LH que causa ovulação e início da fase de luteinização. • Existem evidências de um mecanismo mediado pelo estradiol que leva a mudança do pico episódico de GnRH para uma forma continua, 16 a 24 horas após a elevação de estradiol na circulação, o qual refletiria na dessincronização dos neurônios GnRH que antes disparavam unidos. • A duração do pico de gonadotrofina é relativamente curta ( em geral, 12 a 24 horas), quem sabe devido a concentração do principal fator que determina a resposta, o estrogênio, diminua a medida que o(s) folículos (s) responda ao pico pré-ovulatório de gonadotrofina.

12. A secreção de gonadotrofinas é modificada pelos hormônios esteróides ovarianos estrôgenio e progesterona, em sua maior parte esses hormônios consistem em suprimir a secreção de gonadotrofinas. • Embora haja diferenças no local de ação na supressão entre as espécies, parece que o local hipotalâmico para inibição por feedback negativo de FSH e LH pela progesterona e pelo estrogênio é uma area imediatamente acima da EM, conhecida como nucleo arqueado. • O local hipotalâmico para estimulação por feedback positivo da liberação de gonadotrofina talvez seja mais anterior, p.ex. região hipotalamica pré- óptica anterior.

13. A secreção de gonadotrofinas pode ser modificada por hormônios peptídicos produzidos pelo hipotalámo e pelo ovário. A -endorfina, um peptídio opióide produzido a partir da molécula precursora hipotalâmica pró-opiomelanocortina, pode inibir a secreção de LH quando administrada por via sistêmica. • Outro hormônio, a inibina , uma proteína produzida pela granulosa do folículo em desenvolvimento, também inibe a secreção de gonadotrofina, em particular de FSH, durante os estágios finais do desenvolvimento do folículo. • No macho não há necessidade de liberação de gonadotropinas por feedback positivo, pois os gametas são produzidos e liberados numa base contínua dentro de um sistema tubular que se abre para o exterior.

14. A prolactina é o terceiro hormônio produzido na adeno, que tem importância no processo reprodutivo, principalmente por seu efeito sobre a glândula mamária e a lactação em mamíferos, sua liberação também é pulsátil, seu controle é mais na inibição do que na estimulação. • A catecolamina dopamina, produzida pelos neurônios do hipotalámo ventral (núcleo arqueado) é um inibidor potente de prolactina. • O peptidio intestinal vasoativo(PIV), um estimulador potente da prolactina, talvez desempenha um papel fisiológico na secreção de prolactina, através da inibição da síntese de dopamina no interior do hipotalámo.. • Os estrogênios podem aumentar a secreção de prolactina pelos lactotrofos, por diminuirem a sensibilidade dos mesmos à dopamina e aumentarem o número de receptores para o TRH

15. ENDOCRINOLOGIA do EIXO HIPOTÂLAMICO HIPOFISÁRIO OVARIANO • GnRH • Controle e Regulação

17. A secreção de neurohormônios, decapeptídios, ordenam a liberação dos hormônios gonadotrópicos da adeno e assim controlam a atividade funcional das gônadas. O GnRH é sintetizado em neurônios do hipotalámo e liberados na vascularização sanguínea porta, através desta vasculaização a EM é responsável de suprir as necessidades nutritivas da zona interna e externa da adeno, coletar e transportar os neurônios hipofisiotrópicos . • A EM assume um papel de pivor (eixo) não somente como terminal de linha, pelo qual as informações neurais são transportadas para AD, mas também como passagem de hormônios hipofisários, que podem ir em sentido retrógado ter acesso ao SNC.

18. Na fase luteal os pulsos de GnRH são de amplitude maior e menor frequência, devido ao feedback esteroidal. • No entanto na fase folicular os picos se tornam mais freqüentes, fortes e sustentados e no momento da onda pré-ovulatória os picos ocorrem de 30 a 45 minutos de intervalos, formando uma onda continua e sustentada. • A regulação da secreção do FSH é diferente do LH A liberação de FSH não esta intimamente relacionada com estímulos de GnRH, parece que o GnRH não é preciso para a liberação de FSH e sim para a síntese, a liberação de FSH é passiva. • Evidencias mostram que o FSH é regulado por efeitos direto de estradiol e inibina à nível da hipófise. • Tem sido demonstrado que o FSH e LH são produzidos em células gonadotropas diferentes, ou seja em gonadotropas distintas e morfologicamente diferentes, as células não contém os dois hormônios.

19. São carbohidratos, glicoproteínas, monossacarídeos contendo acido siálico, o qual é essencial para atividade biológica prolongando a vida média das glicoproteinas inpedindo a captura e degradação pelo fígado. O acido siálico não interferem e nem contribui na interação hormônio X receptor. • As gonadotropinas FSH, LH, hCG e eCG) são formadas de duas subunidades  e , unidas entre si por interações não-covalentes que separam-se facilmente e não tem afinidade aos receptores, a subunidade  é comum a todos os hormônios e a sub -unidade  é especifica para cada um dos hormônios, sendo responsável pelas propriedades biológicas e imunológicas distintas • O peso molecular variam entre 25.200 a 33.500 daltons. O LH bovino e ovino não possuem ácidos-siálicos, enquanto o LH equino possuem grandes quantidades e a vida média de LH equino é de 270 minutos e do ovino é de 15 minutos.

21. O FSH bovino é difícil sua obtenção com pureza, O FSH e LH diferem fisio e quimicamente, porém considerando a vida média no plasma, a luteinização, ovulação e a síntese de esteróides podem ser iniciados por qualquer um deles. • Nos machos o LH (ICSH) estimula a produção de andrógenos, espermatogênese, junto com o FSH estimula a meióse. O FSH estimula o crescimento dos túbulos seminíferos e formação de ABP (Proteína transportadora de andrógenos). • Na fêmea: O LH estimula a ovulação, luteinização e produção de progesterona. O FSH estimula o crescimento e maturação folicular, aumenta a síntese de estradiol, estimula a meióse, induz a formação de receptores para LH na granulosa e melhora a atividade enzimática de produção de Colesterol à progesterona. • O hCG encontrado na urina de mulher gestante, sintetizadas pelas células Sinciciotrofoblasto, da placenta, tem atividade igual ao LH, acido siálico 9,5 a 10,9. • O eCG encontrado no soro da Égua prenha, sintetizado pelas células dos cálices endometriais, apresenta atividade similar ao FSH, acido siálico 9,4.

23. NEUROENDOCRINOLOGIA DO CICLO ESTRAL • O hipotalámo faz a integração das informações do meio interno (feed-back negativo e positivo, estado nutricional ) do meio externo (fotoperiodo, presença do macho ) e subsequentemente regula a secreção de gonadotropinas hipofisárias. • O GnRH é sintetizado nas celulas neuroendocrinas localizadas nos núcleos pré-optico, supraquiasmático e arcuado e transportado pelos axonios que terminam na eminência média. • Em respostas à informações fisiológicas apropriadas, o GnRH é secretado de uma maneira pulsátil nos arredores dos capilares que drenam os vasos portais hipotalamico-hipofisários os quais transportam o GnRH para a adenohipófise. • As gonadotropinastambém são secretadas de maneira pulsátil em respostas ao padrão de secreção do GnRH. • O padrão pulsátil de LH varia durante o ciclo estral e está relacionado com as concentrações circulante de progesterona

24. NEUROENDOCRINOLOGIA DO CICLO ESTRAL • O ciclo estral é regulado por hormônios secretado pelo hipotalâmo, hipófise, ovário e útero. • O ciclo estral é dividido em tres estágio -Fase folicular (maturação do folículo pré-ovulatório), estro e fase lútea. • A fase folicular começa no momento de regressão do corpo lúteo na fêmea não gestante. • As concentrações plasmatica de progesterona diminui, a secreção pulsátil de LH aumenta ( provalmente devido a diminuição do feed-back negativo da progesterona). Concidente com o aumento do LH, as concentrações de estradiol também aumentam, o qual leva ao estro (exteriorização) e a indução da onda pré-ovulatória de gonadotropina. • A onda pré-ovulatória de LH inicia uma cascata de eventos intrafolicular, resultando em ruptura folicular e luteinização.

25. A fase lutea começa após a ovulação e termina com a luteolíse. • Durante a fase lutea, concentações de progesterona estão positivamente correlacionada com alterações no peso do corpo lúteo. • O padrão de secreção do LH altera-se durante a fase lutea. Durante a formação do corpo lúteo ou a regressão, quando a concentração do plasma de progesterona são baixa, o padrão de secreção de LH tem sido caracterizado como pulsos de alta frequência e baixa amplitude; no entanto na metade da fase lutea ( progesterona alta), o padrão pulsatil de secreção de LH é caracterizado pela baixa frequência e alta amplitude. • Em bovinos, como em bubalinos a secreção uterina de prostaglandina (PGF2) aumentam durante a fase lutea para provocar a regressão do corpo lúteo.

26. ENDOCRINOLOGIA do EIXO HIPOTÂLAMICO HIPOFISÁRIO OVARIANO • Secreção de GnRH: controle e regulação

27. Endocrinologia da foliculogenese A foliculogênese é um processo, envolvendo o desenvolvimento de um folículo primordial (oócito mais uma simples camada de células pregranulosas) até um folículo preovulatório. • O processo de folículogênese é divido em três fases: recrutamento, seleção e dominância. • Após o recrutamento, varios dos folículos recrutados são selecionados para escapar da atresia e continuar até a ovulação. • O crescimento folicular tanto em vaca bovina como bubalina ocorrem em ondas.

28. Um aumento transitório no FSH ocorre antes de cada onda folicular em bovinos e bubalinos e parece ser o iniciador da onda de crescimento folicular. • durante a fase folicular, a maturação do foliculo pré-ovulatório resulta de ações coordenadas da FSH e LH sobre as células da teca e da granulosa, respectivamente. • O LH liga-se a receptores da membrana da teca interna e estimula a sintese de androgênos, os quais subsequentemente por difusão através da membrana basal atravessam para as celulas da granulosa. • O FSH adere-se aos receptores da granulosa e aumentam a atividade de aromatase, que converte androgeno em estradiol. • As concentrações circulantes aumentadas de estradiol desencadeam o comportamento de cio e induzem a onda pré-ovulatória de gonadotropina.

30. A proliferação do óocito, por divisão mitótica, termina por volta de época do nascimento na maioria das espécies mamíferos. Os óocitos iniciam o processo de redução do número de cromossomas por meióse, após o nascimento, sob a influencia do fator desencadeador da meióse. • O processo é logo interrompido no diplóteno, estágio I da meióse, pelo fator inibidor da meióse. • O desenvolvimento inicial do folículo envolve o crescimento do óocito. Tal crescimento é acompanhado por intensa atividade de síntese, com grande quantidade de RNA sendo sintetizada. Ao mesmo tempo células foliculares começam a dividir-se e formam uma granulosa com a espessura de várias células. • As células da granulosa então, secretam outra substancia limitante, a zona pelúcida, interna à granulosa, que circunda imediatamente o óocito. • As células da granulosa mantêm contato com o óocito através da zona pelúcida, mediante o desenvolvimento de processos citoplasmático. • A interação entre as células da granulosa é facilitada por junções intercaladas. Essa forma de comunicação é importante, porque a granulosa não tem suprimento sanguíneo; os vasos sanguíneos são excluídos no nível da membrana própria. A camada teca se forma em torno da membrana própria, completando as camadas do folículo. Nesse estágio, os folículos denominam-se primários ou pré-antrais.

32. Os fatores que controlam o crescimento inicial do folículo foram elucidados pela coloração imunohistoquímica. O fator de crescimento da teca identificado como TGF-(Fator de crescimento de transformação alfa). • Células da granulosas apresentam receptores para EGFe TGF-, tem sido atribuído ao TGF- ação estimuladora da proliferação de células da granulosas, via parácrina de folículos antrais e pré-antrais. Além desses peptidios citados acima como também FGF e FRP (proteina regulatória do folículo) • Enquanto que o IGF-I é apontado ter um efeito estimulatório virtualmente em todos os aspectos da função das celulas da granulosa. • Esses fatores produzidos tanto pela teca e granulosa parecem modular a proliferação, diferenciação, esteroidogenese e angiogenese das celulas ovarianas ou então modular as respostas destas celulas de outros estimulos troficos.

34. Proteina regulatória de foliculos é secretada pelas celulas da granulosa de pequenos e médios folículos de suínos, em contraste, foliculos em crescimento para tamanhos pré-ovulatório,passam a uma redução substancial na secreção de FRP. De um modo geral a FRP tem sido apresentada inibir a atividade aromatase estimulada pelo FSH na granulosa e teca interna. No entanto a FRP inibe a atividade aromatase em pequenos e medios foliculos, pois nos grandes foliculos não parece afetar a produção de estrogenos. Estudos evidenciam que FRP não somente inibe a atividade aromatase, mas também estimula a secreção de androgeno e a ocorrencia de nucleo picnotico,os quais são indicadores de atresia.

35. O folículo antral ovulatório inibe a crescimento dos demais. É citado que fatores intragonadais (Inibina) interagem com gonadotropinas (FSH) e esteróides ovarianos(E2) para regulação de folículos antral dominante. • A concentração de Inibina diminui no crescimento do folículo dominante ovulatório, porém aumenta no folículo dominante não ovulatório. Tanto em bovino como em ovino, a manutenção do folículo dominante e a atresia dos subordinados, estão relacionado a um mecanismo de estimulação autócrina do folículo dominante, através dos fatores de crescimento (Grow Factors). • O IGF1 aumenta a sensibilidade do folículo dominante ao FSH, assim como o EGF, Ativina, também participam desse mecanismo intra ovariano de seleção e dominância do folículo antral ovulatório, as células da granulosa produzem o IGF1 e ativina, que reforçam a sensibilidade do folículo dominante ao FSH. • O FSH junto com o Estradiol estimulam o IGF1 e provavelmente a ativina. Estes aumentam a atividade da enzima aromatase, ampliando a transformação de androgênios em estrogênios. • Os níveis altos de estradiol estimulam a produção de receptores para o LH . Assim o folículo selecionado e dominante escapa a ação da Inibina, sob os níveis de FSH basal, concentração significativas para mante-lo até a ovulação.

37. O mecanismo de seleção proposto em ovinos sugerem que é possível que numa fase particular da foliculogenese os diferentes componentes do sistema endocrino e paracrino variam em significancia de ação. • Nos primeiros estagios do desenvolvimento dos foliculos antrais e pre-antral, por exemplo, quando o foliculo é pobremente vascularizado e a esteroidogenese é minima, fatores autocrinos e paracrinos produzidos localmente tais como: EGF, TGF  FGF e IGF-I podem ter um efeito muito significante sobre a divisão celular, do que os fatores endocrinos como o FSH. • Com o desenvolvimento da cavidade antral, aumento vascular, aumento da sensibilidade do folículo ao FSH e inicição da diferenciação, o controle endócrino torna-se mais importante para a estimulação do posterior desenvolvimento folicular.

39. É provavel que as gonadotropinas tenham um efeito permissivel sobre os ultimos estagios do desenvolvimento do folículo antral e que a indução da atividade da aromatase pelo FSH é um fase critica no desenvovimento do folículo ovulatório. • A concentração intra-folicular de estrogeno e IGF-I podem melhorar o efeito do FSH autocataliticamente talvez contribuindo para o estabelecimento do limiar do FSH. Uma vez o limiar esteja estabelecido, recrutamento e seleção do foliculo (s) ovulatório possa continuar. • A seleção do foliculo ovulatório pode ocorrer como um resultado de sua pre-exposição ao FSH e estradiol e redução na sua sensibilidade ou produção de fatores paracrinos inibitórios como FRP e EGF.

40. A inibina, causa a diminuição da produção de principalmente FSH. A fonte de inibina são as células da granulosas. Desde o inicio da fase luteal até a luteólise, a concentração de inibina são variáveis, e esta variação estaria associado ao desenvolvimento e atresia de grandes folículos. A inibina com sua vida longa média, estabelece níveis totais de feedback (-), enquanto o estradiol é responsável por flutuações dia a dia de FSH, o qual determina o número de folículos ovulatórios. Este controle duplo sob o FSH modula o numero total de folículos antrais no ovário (Inibina) e o numero selecinados à ovular (estradiol). Hipotetiza existir uma diferença na expressão da secreção de Inibina em raças ou espécies de diferentes prolificidade • Outros peptídios ovarianos ,estão sendo demonstrado participar deste novo paradigma do controle do ciclo estral: • (1) Folistatina é citada inibir a secreção de FSH, não de LH, foi isolada do fluido folicular de suínos e bovinas • (2) Proteína ligada a ativina.( Ac+BP) inibe a secreção de FSH em cultura de células da hipófise induzida pela ativina, parece que o mecanismo de supressão da Ac+BP pode ser diferente ao da Inibina. • É sugerido que TGF pode ser liberado pelas células da teca desde os folículos pré-antrais e no inicio dos antrais e, que este fator difunde-se através da lâmina própria e estimula a divisão e multiplicação das células da granulosas. • Por imunocitoquimica, foram evidenciado uma subseqüente diminuição nos níveis de TGF- em folículos pré-ovulatórios. • Tem sido recentemente confirmado as sugestões que os GF são importantes reguladores na função do corpo lúteo. Em culturas de células ou microdialises o IGF, FGF-beta estimulam a liberação de progesterona e ocitocina. Enquanto o TGF-beta inibem.

41. Endocrinologia da Ovulação

42. Ovulação • A onda pré-ovulatória de LH, 24 horas antes da ovulação na maioria das espécies domésticas, incluindo a vaca bovina e bubalina, a cadela, a cabra, a porca e a ovelha, inicia alterações críticas no folículo, que afetam sua condição de órgão endócrino e resultam na liberação do óocito. • O óocito e a granulosa, são mantidos sob controle de substâncias inibidoras que provavelmente, se originam da granulosa. Uma delas é ofator de inibicão do óocito, que o impede do retomar a meiose, e o outro é ofator de inibição da luteinização, que impede a granulosa se transformar prematuramente em tecido lúteo. • O impacto da onda de LH bloqueia a produção de ambos esses fatores. Na maioria dos animais, a retomada da meiose resulta na primeira divisão meiótica ( meióse I) ou formação do primeiro corpúsculo polar, que está completo antes da ovulação. • O efeito da onda de LH sobre a granulosa consiste em permetir o início do processo de luteinização, que transforma as células secretoras de estrogênio em secretoras de progesterona. • Tal processo já está em processo em andamento antes que a ovulação ocorra. Com o advento da onda de LH, a secreção de estrogênio diminui, ao mesmo tempo que se inicia a de progesterona.

43. Outra função da liberação acentuada pré-ovulatória de LH é fazer com que a granulosa produza substância, como a relaxina e a prostaglandina F-2 alfa que afetam a continuidade do tecido conjuntivo das camadas tecais do folículo. Essas e outras substâncias desconhecidas desintegram a teca. Parece que o plasminogênio pode estar envolvido devido a produção de plasmina(protease serina). Tanto a PGE2 e o FSH participam do processo , aumentando o AMPc que atua na elevação da concentração intra e extracelular do ativador do plasminogênio Este ativador no liquído folicular é o produto chave na produção de plasmina, a qual é necessária na ativação da procolagenase( forma inativa) emcolagenase( forma ativa) enfraquecendo a parede do folículo no ponto de ruptura (estigma),que é avascular. A colagenase degrada os elementos do tecido conjuntivo.

44. CORPO LÚTEO:Endocrinologia do nascimento, vida e morte.

45. O CL forma-se a partir da parede do folículo, (nascimento) que se colaba e pregueia após ovulação. Com a ruptura do folículo, os tecidos que circundam a granulosa se desintegram, em particular a membrana própria, podendo ocorrer hemorragia na cavidade, em decorrência do rompimento dos vasos da teca. As pregas de tecido que se invaginam na cavidade contêm células da teca e da granulosa, além de, o que é de grande importância, sistema sanguíneo vascular que sustenta o crescimento e a diferenciação celular. Embora a granulosa seja a célula dominante do CL as da teca também contribuem significativamente para a composição de sua estrutura.

47. Próximo ao momento da ovulação, a membrana basal do foliículo pré-ovulatório bovino rompe-se e novos capilares da teca interna penetram na granulosa (Nascimento).

48. Muito embora novos capilares tenham penetrado na granulosa em poucas horas após a ovulação, o sistema vascular não estará completo até o nono dia do ciclo estral.

49. A função primaria do CL (Vida) é a secreção de progesterona, a qual é regulada pela Hipofise,útero,ovário e embrião.

50. A regulação de progesterona é regulada por estímulos balanceados luteolíticos e luteotropicos.