Diabetes Mellitus Clasificación y Diagnóstico

1. Diabetes Mellitus Clasificación y Diagnóstico Félix Miguel Puchulu

2. Diabetes Mellitus Definición “Grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia resultante de una alteración en la acción, la secreción de la insulina, o ambas”

3. 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 0 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 8 2 7 3 1 4 9 5 8 6 9 0 Diabetes. Una Epidemia Global Diabéticos en el mundo 0 8 0 7 7 5 5 1 1 2 3 4 5 6 7 Pacientes con complicaciones

4. Prevalencia de DM en Argentina 8 % de la población presenta DM En Argentina de 40 millones de habitantes: 3.2 millones presentan diabetes mellitus 35 - 50 % no diagnosticados

5. Prevalencia de diabetes según sexo y edad S. Wild, G. Roglic, A. Green, R. Sicree, H. King. Diabetes Care 27:1047-1053, 2004

6. Diagnóstico de DM 1997 Síntomas de DM + glucemia al azar  200 mg/dL Glucemia de ayunas  126 mg/dL Glucemia 2 h. PTOG  200 mg/dL Glucemia en plasma venoso Estos criterios se deben confirmar repitiendo alguna de las 3 determinaciones ADA 1997

7. Criterios Diagnósticos de DM Actualización 2010American Diabetes Association (ADA) • HbA1c ≥ a 6,5% (en laboratorios con métodos estandarizados) • Glucosa en plasma en ayunas ≥ 126 mg/dl (ayuno de por lo menos 8 h) • Glucosa en plasma a las 2 horas ≥ 200 mg/dl durante una PTOG (según la técnica descripta por la OMS, por medio de una carga de glucosa anhidra de 75 gr. disuelta en agua) • Síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica: glucemia ≥ 200 mg/dl. *En ausencia de signos inequívocos de hiperglucemia, los criterios 1 – 3 deben repetirse Diabetes Care, Vol 33, Supplement 1, January 2010

8. Estados metabólicos intermedios entre la homeostasis glucémica normal y la DM (Prediabetes) Glucemia de Ayuno Alterada (GAA) Glucemia de ayunas  100 < 126 mg/dL Tolerancia Alterada a la Glucosa (IG) Glucemia 2 h. PTOG  140 < 200 mg/dL Deben ser consideradas factores de riesgo para el desarrollo futuro de DM y de ECV ADA 1997

9. REGULACION DE LA GLUCOSA

10. Clasificación de Diabetes Mellitus I- Diabetes tipo 1 - Autoinmune - Idiopática II-Diabetes tipo 2 III-Otros tipos específicos de diabetes - Defectos genéticos de la función de la célula β (MODY) - Defectos genéticos de la acción de la insulina - Enfermedades del páncreas exócrino - Endocrinopatías - Inducida por tóxicos o agentes químicos - Infecciones - Formas poco comunes de diabetes inmunomediada - Otros sindromes genéticos asociados ocasionalmentecon DM IV- Diabetes Mellitus Gestacional Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012

11. DIABETES OTROS DM1 DM2

12. Diferencias entre DM1 y DM2

13. Diabetes Tipo 1

14. Historia Natural en el Desarrollo de DM1 Predisposición genética Anticuerpos positivos Pérdida del 1er pico de secreción de insulina MASA DE CÉL. BETA PREDISPOSICIONGENETICA INSULITIS INJURIA BETA CELULAR “PRE”-DIABETES DIABETES TIEMPO DIAGNÓSTICO DE DIABETES G. Eisenbarth, NEJM, 1986

15. Diabetes tipo 1 La diabetes autoinmune es una enfermedad órgano-específica, T-dependiente, poligénica, restringida principalmente por el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA)

16. HLA • En la subregión HLA DQ beta la ausencia del aminoácido aspártico 57 estaría asociada a la enfermedad. • En la subregión HLA DQ alfa, la presencia de arginina 52 también estaría asociada a la DM1.

17. HLA • Predisposición: HLA DR3 (DQ 0201) /DR4 (DQ 0301) . El 95% de los diabéticos tipo 1 presentan DR3 y/o DR4, comparado con el 50% de la población no diabética. • Protección: DR2 (DQ 0602) .

18. Autoantígenos en Diabetes tipo 1 • Insulina • Decarboxilasa del ácido glutámico (GAD65) • Tirosina fosfatasa 512aa (ICA512/IA-2) • Transportador de Zinc Znt8

19. Anticuerpos antiislote (ICA) • Autoanticuerpos de clase IgG, producidos por linfocitos B activados, no son beta específicos. • Presentes en el 70 - 80% al inicio de la enfermedad, y disminuyen en forma progresiva desde el año de inicio. • Se determinan por inmunofluorescencia indirecta (IFI), se mide en unidades JDF, siendo (-) hasta 10 UJDF. • Actualmente su determinación se ha reemplazado por otros de más sencilla realización.

20. Anticuerpos antidecarboxilasa del ácido glutámico (GADA) • Presenta dos isoformas 65 y 67 kD. • La GAD no es exclusiva de la cél. b, participa en la formación del GABA. • 60 – 80% al inicio de la enfermedad.

21. Anticuerpos antidecarboxilasa del ácido glutámico (GADA) • 0 – 1% de individuos sanos son GADA (+). • Familiares de 1º de DBT 1: 17% de GADA (+).

22. Anticuerpos antitirosina fosfatasa (IA) • La isoforma 2 (IA-2A) se presenta como epítope de la cél. b. • También se la denomina ICA512A cuando corresponde al dominio intracelular de la proteína. • 45 – 75% al inicio de la enfermedad.

23. Autoanticuerpos antiinsuluna (IAA) • Aparecen antes del tratamiento con insulina. • Se miden por ensayo de unión de radioligando (RBA). • 40 – 50% de los pacientes en el debut DBT. • Se correlaciona inversamente con la edad.

24. Zn T8 Ac • Se ha identificado al ZnT8 (transportador del zinc 8) como un nuevo blanco en la autoinmunidad en la DM1. Aproximadamente un 60% de los pacientes recién diagnosticados son positivos para ZnT8 Ac, en comparación con menos del 2% de los sujetos control. La aparición de los anticuerpos precede a los síntomas clínicos de la DM, por lo que serían predictores de la aparición de la enfermedad.

25. AUTOINMUNIDAD ICA IFI RBA IAA IA-2A AGAD RBA

26. Asociación de marcadores • La sensibilidad y capacidad predictiva se incrementa ante la asociación de marcadores. • La asociación de GADA, IA-2A e IAA determina una sensibilidad del 90% y un valor predictivo positivo cercano al 100% para los próximos 5 años.

27. VALOR PREDICTIVO POSITIVO DE LOS MARCADORES (VPP) PARA EL DESARROLLO DE DM TIPO 1 EN GRUPOS DE RIESGO A los 3 años A los 5 años % % GADA28 52 IA-2A 40 81 IAA 33 59 GADA + IA-2A 45 86 3marcadores 49 100 Verge et al, Diabetes45:926-933,1996

28. AUTOINMUNIDAD E INSULINODEPENDENCIA • AGAD e ICA se relacionan con una más lenta evolución hacia la insulinodependencia. • IA-2A se relaciona con una más rápida evolución hacia la insulinodependencia. • 10-20% de los pacientes no insulinorrequirientes presentan ICA o AGAD. • AGAD son más sensibles que los ICA para la insulinodependencia.

29. Riesgo empírico de desarrollar DM 1 Datos estimados para población caucásica de EE.UU.* y escandinavos**

30. Diabetes Mellitus tipo 1 Idiopática • Minoría de la DM 1 • Etiología desconocida • Pacientes insulinopénicos, con tendencia a la cetosis • Sin evidencia de autoinmunidad • No se diferencia clínicamente de la DM1 autoinmune

31. LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult) • No aparece en la clasifición de la ADA • Pacientes adultos • No insulinorrequirientes en el comienzo de su enfermedad • Marcadores autoinmunes presentes • Con progresión a la dependencia de insulina Diferenciar de DM tipo 2 con fracaso secundario

32. BUSQUEDA DEL LADA

33. Detección Precoz de Diabetes Tipo 1 Estudio genético Genotipificación del HLA DQ Marcadores inmunológicos ICA 512A AGAD 65 IAA Zn T8 Evaluación de la reserva pancreática de insulina Péptido C basal y prueba de glucagon

34. Estudios genéticos e inmunológicos en Diabetes La determinación de los estudios genéticos y/o inmunológicos en personas con DM se realizarán ante la duda del tipo de diabetes, con el objetivo de definir tratamiento

35. Diabetes Tipo 2

36. Diabetes tipo 2 (DM2) • La DM2 se presenta en personas con grados variables de resistencia a la insulina pero se requiere también que exista una deficiencia en la producción de insulina que puede o no ser predominante. • Son varias las alteraciones que pueden determinar su aparición, teniendo fuerte vínculo con la genética y lo ambiental. • Es más frecuente luego de los 40 años , su comienzo es insidioso por la falta de síntomas, siendo común desconocer la presencia de la enfermedad.

37. Proporción relativa de DM1 y DM2 95% 5%

38. Historia Natural de diabetes tipo 2 : una enfermedad progresiva Normal IGT Diabetes tipo 2 10–15 años Resistencia Insulina Aumento de resistencia a insulina Hiperinsulinemia, Falla célula beta Secreción de Insulina Glucosa Post-prandial Tolerancia a la glucosa anormal Glucosa en ayunas Hiperglucemia Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

39. Diabetes tipo 2 es unatrastorno heterogéneo • Caracterizado por 2 defectos fundamentales Resistencia + Disfunción = Diabetes Insulina 1 célula Beta2,3 tipo 2 • Parte del Síndrome de Resistencia a la Insulina 4(un grupo de alteración metabólica) 1. Groop LC. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S1-S7 2. UK Prospective Diabetes Study Group. UK prospective diabetes study 16. Diabetes 1995; 44: 1249-1258 3. Alberti KGMM. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S3-S10 4. Reaven. Phys Rev 1995; 75: 66-79

40. Genética Ambiental Ambiental Genética Progresión de diabetes tipo 2 Resistencia Insulina Hiperinsulinemia Resistencia a insulina Compensada Tolerancia de glucosa Normal Alteración Tolerancia Glucosada (IGT) Disfunción célula  Enfermedad Micro y macrovascular Diabetes tipo 2 Hiperglucemia Edelman S. Type II Diabetes Mellitus. Advances in Internal Medicine vol 43: Mosby Year Book 1998: 449-500

41. Individuos con alto riesgo de desarrollar DM2 - Mayores de 50 años. - En más jóvenes o con mayor frecuencia en: - Obesos (IMC  30 K/m2) - Familiares de primer grado de un persona con DM2 - Mujeres con antecedentes de recién nacidos de peso  4.500 K, de DMG o de morbimortalidad perinatal en embarazos previos - Hipertensos - Dislipidémicos - Antecedentes de glucemia en ayunas alterada o intolerancia a la glucosa

42. Diabetes Tipo MODY

43. MODY • Aparece antes de los 25 años de edad. • Se presenta en tres o más generaciones de la misma familia. • Diabetes monogénica con herencia autosómica dominante (50% de probabilidades de tener un hijo con diabetes tipo MODY). • Buena respuesta al tratamiento con dieta o medicación oral por lo menos durante dos años.

44. MODY = Maturity Onset Diabetes of Young

45. MODY • Alteración en la secreción de insulina. • Enfermedad de tipo monogénica • MODY 1: gen del Factor Nuclear Hepático 4 cromosoma 20q (HNF 4-MODY 1). • MODY 2: gen de la enzima Glucoquinasa cromosoma 7p (GCK-MODY 2). • MODY 3: gen del Factor Nuclear Hepático 1 cromosoma 12q (HNF 1 - MODY 3). • MODY 4: Gen del Factor Hepático 1 (cromosoma 17) • MODY 5: gen del Factor Promotor de la Insulina-1 en el cromosoma 13q (IPF-1). • MODY 6: factor de transcripción NeuroD1 cromosoma 2 Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012

46. Diabetes gestacional (DG) • La DG ha sido definida como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que se inicia durante el embarazo. Aunque la mayoría de los casos se resuelve con el parto, la definición se aplica independientemente de que la condición persistiese o no después del embarazo y no excluye la posibilidad de que la intolerancia a la glucosa no reconocida pueda haber comenzado, precedido o aparecido en forma concomitante con el embarazo. • Prevalencia 7% varía entre 1 y 14% dependiendo de la población estudiada y el criterio diagnóstico utilizado.

47. Diagnóstico de Diabetes Gestacional American Diabetes Association (ADA) • El diagnóstico de diabetes gestacional se realiza cuando se excede alguno de los siguientes valores de glucosa en plasma • Ayunas: 92 mg/dl • 1 h: 180 mg/dl • 2 h: 153 mg/dl Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012

48. Diagnóstico de Diabetes Gestacional Sociedad Argentina de Diabetes (SAD) • El diagnóstico de diabetes gestacional se realiza cuando se excede alguno de los siguientes valores de glucosa en plasma • Ayunas: 2 valores superiores o iguales a 100 mg/dl • 2 h: igual o superior a 140 mg/dl RECOMENDACIONES PARA GESTANTES CON DIABETES. Conclusiones del Consenso reunido por convocatoria del Comité de Diabetes y Embarazo de la SAD. Octubre 2008.

49. Diabetes Gestacional (DG) Se realiza la determinación entre la semana 24 y 28 de embarazo, en caso de ser negativa y de presentar factores de riesgo se repite entre las semana 31 y 33. Se realiza con 75 gr de glucosa anhidra disuelta en 375 cc de agua, a ser ingerida en 5 minutos.

50. Factores de riesgo para el desarrollo de diabetes gestacional: • Antecedente de diabetes gestacional en embarazo anterior • Edad mayor o igual a 30 años. • Antecedentes de diabetes en familiares de 1º grado. • Pacientes con índice de masa corporal de 27 o más al comienzo del embarazo. • Antecedentes de macrosomía fetal (un hijo de 4000 gr o más) • Antecedentes de mortalidad perinatal inexplicada • Síndrome de poliquistosis ovárica • Antecedente de la madre de alto o bajo peso al nacer • Glucemia en ayunas mayor de 85 mg/dl • Preeclampsia • Multiparidad • Utilización de drogas hiperglucemiante (corticoides, retrovirales, betamiméticos, etc.)