LATENT TÜBERKÜLOZ İNFEKSİYONU TANI ve TEDAVİSİ

1. TÜBERKÜLİN DERİ TESTİ (TDT) VE • İNTERFERON GAMA SALINIM TESTİ (İGST) • 2. TÜBERKÜLOZDA KORUYUCU TEDAVİ LATENT TÜBERKÜLOZ İNFEKSİYONU TANI ve TEDAVİSİ Dr. Onur Fevzi ERER İzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi

2. Çıkar çatışmam yoktur

3. Ne görüyorsunuz ? A. Ölümün yakınlığını B. Kökleri çok derinde hayata tutunmuş bir ağacı C. Sonbahardan sonra ilkbaharın geleceğini D. Deneyimlerin her zaman başarıya ulaştıracağını E. Bazı şeylerin gizli olabileceğini

4. Ağaçta tam 10 tane yüz gizlidir

5. LTBİ tedavisi LTBİ Tanı

6. Ekstrensek ;Enfeksiyon alma riskini arttıran durumlar • Hapishane: Genel toplumdan 6.5 kat fazla • Bakım evleri: • Yaşın ileri olması • Ek hastalıklar • Yaşam dengesinin bozulması • Evsizler , dar yerde fazla nufus yaşaması • Sağlık çalışanları • Sağlık çalışanlarında toplumun 3 katı TB • Göğüs hastalıkları çalışanlarında diğer sağlık çalışanlarına oranla 6 kat daha fazla Kilinç,Uçan,Çakan,et al Respir Med 2002;96:506-10

7. Endojen reaktivasyonu arttıran faktörler

8. Bazı risk faktörlerinde TDT (+) olan bireylerde aktif TB insidansı

9. Klinik durumlarda kontrol popülasyona göre aktif TB risk düzeyleri

10. LTBİ tanısı TB infeksiyonu Tanısı 1907 - 1939 (Standart PPD üretimi) TB infeksiyonu Tanısı 2001- 2012 İGST kullanımı TDT kullanıldı

11. Tüberkülin Deri Testi • Basilin belirli antijenik bileşenlerinin (tüberkülinler) tüberküloz ile enfekte olan kişilerde gecikmiş tipte bir aşırı duyarlılık reaksiyonu yapmasıdır • 0,1 mg/0,1ml dozdaki (5 TÜ) bir PPD-S ’in gecikmiş deri testi aktivitesidir • Tween 80 deterjanından küçük bir miktar eklenerek, PPD’nin cam ve plastiklere yapışması azaltılır. • Işık ve ısıya dayanıksızdır. Buzdolabında +2 ila +80 C de saklanır, dondurulmaz. • Karanlıkta tutulmalı, ışık almamalıdır.

12. Yalancı pozitif reaksiyonlar • Diğer mikobakteri enfeksiyonları • BCG aşılaması • Teknik sorunlar

13. Yalancı negatiflik

14. Hedeflenmiş TDT (Targeted Tuberculin Testing) • Amaç; • Önemli olan TB riski yüksek grupları saptayarak test yapmak

15. LTBI tanısı • ATS/CDC rehberine (2000) göre ; >5-mm • HIV (+) • TB hastası ile yakın temas • Tedavi görmemiş akciğer grafisinde sekel lezyonu olanlar • Organ tx alıcıları • İmmunsuprese tedavi alan kişiler (1 yadan fazla süre ile >15mg/gün fazla prednizolon alımı veya TNF-alfa antagonisti kullananlar)

16. >10mm • Yüksek insidanslı ülkeden yeni göç edenler (5 yıl içinde) • IV ilaç kullananlar • Mikobakteri lab.da çalışanlar • Huzurevi, hapishane, AIDS hastalarının yada evsizlerin kaldığı kurumlarda yaşayanlar • Yüksek TB riski taşıyanlar • Lenfoma , lösemi,, kronik alkolizm, silikozis, Diabetes mellitus KBY, Gastrektomi, Jejunoileal bypass, Baş boyun tümörleri, • Yüksek riskli yetişkinlele teması olan çocuk ve adolasanlar • TDT konversiyonu >15 mm • Risk faktörü taşımayanlar

17. LTBI tanısı Tüberkülin deri testi(TDT) Erkek cinsiyet, 18 yaş üzerinde TDT daha yüksektir E.S. Uçan ve ark. Toraks Dergisi, 2000;1:25-29

18. LTBI tanısı Tüberkülin deri testi(TDT) 2 veya daha fazla sayıda BCG aşılaması olan bireylerde daha yüksek TDT bulunmuştur. E.S. Uçan ve ark. Toraks Dergisi, 2000;1:25-29

19. LTBI tanısı Tüberkülin deri testi(TDT) TDT pozitiflik 18 yaş altındaki olgularda 10 mm üzeri 18 yaş üzerinde ise erkeklerde 21, kadınlarda 18 mm. E.S. Uçan ve ark. Toraks Dergisi, 2000;1:25-29

20. Ülkemizde TDT reaksiyonu değerlendirme kriterleri T.C Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi. Ankara 2011.

21. İlk defa TDT yaptırdığını söyleyen ve herhangi bir yakınması olmayan 25 yaşındaki hemşire hanımın , TDT ölçümü 20 mm bulunmuş. • Ne önerirsiniz ? • Akciğer grafisi çektiririm • Koruyucu tedavi başlarım. • 1 ay sonra tekrar TDT yaptırmasını öneririm • H + R başlarım

22. İlk defa TDT yaptırdığını söyleyen, herhangi bir yakınması olmayan ve 2 BCG skarı bulunan 35 yaşındaki hemşire hanımın , TDT ölçümü 3 mm bulunmuş. Ne önerirsiniz ? • Akciğer grafisi çektiririm • Koruyucu tedavi başlarım. • 1 ay içinde tekrar TDT yaptırmasını öneririm • HRZE başlarım

23. Karışıklığa yol açan kavramlar • Booster fenomeni • Konversiyon • 2 basamaklı TDT

24. KONVERSİYON Konversiyon: İlk teste göre ikinci TCT boyutunda anlamlı artış olarak tanımlanır. ATS/CDC TDT konversiyon tanımı: 2 yıl içinde ≥10 mm artış TC Sağlık Bakanlığı TDT konversiyon tanımı: 2 yıl içinde BCG yapılmamak koşuluyla (-) olan testin en az 6 mm artış göstermesi ve pozitifleşmesi

25. BOOSTER FENOMENİ • Zaman içinde TDT yanıtı negatifleşebilir. • TDT sonucu negatif olan kişilerin % 10-25 inde 1-4 hafta sonra uygulanan 2. testte sonuç pozitif olur. • Booster etkisi için “iki aşamalı test yöntemi” önerilmektedir: - ilk TDT (+) ise kişi infekte kabul edilir - ilk TDT (-) ise 1-4 hafta sonra 2. test uygulanır - eğer 2. TDT (+) ise kişi infekte kabul edilir - 2. TDT (-) ise kişinin infekte olmadığı kabul edilir

26. LTBİ tanısında gelişmeler • M. tuberculosis genomunda yer alan RD 1 (region of difference) bölgesi gen segmentinin saptanması TB enfeksiyonun saptanmasında yeni testlerin geliştirilebileceği fikrini doğurmuştur.

27. IFN-γ Salınım Testleri (IGST) • Temel olarak spesifik mikobakteriyel antijenlerin uyarısıyla periferik kan monositleri tarafından sentezlenen gama-interferon düzeyinin veya veya IFN-γ salan hücre miktarının ölçülmesi esasıyla çalışır. • Avantajları • Tek hasta visiti. • Multipl antijen yanıtı ölçümü • Booster etkiye neden olmaz • Okuyucu hatası daha azdır

28. IGST • Kullanılan antijenler; • ppD • RD 1 bölgesine özgü; • Erken sekretuar antijenik hedef 6 (ESAT-6) • Kültür filtrat protein 10 (CFP-10) • Antijen 7.7 (RV2645) • RD 1 bölgesine özgü antijenler ; • BCG alt zincirleriyle, M. kansasii, M. marinum, M. szulgai dışındaki NTM ile paylaşılmamaktadır.

29. Son 10 yılda yapılan araştırmalarla dört ticari IFN-γ araştırmasına dayanan test geliştirilmiştir 1. QuantiFERON-TB assay (QFT): CDC 2001 de onayladı 2. QuantiFERON-TB Gold(QFT-G): CDC 2005 de onayladı 3. QuantiFERON-TB Gold(In-Tube metod) (QFT-GIT). CDC 2007 de onayladı ( Cellestis Limited, Carnegie, Victoria, Australia), 4. T SPOT-TB assay (Oxford Immunotec, Oxford, UK), CDC 2008 de onayladı

30. T-hücrelerinde IFN-γ araştırmasına dayanan testler ve özellikleri.

31. Tüberkülin deri testi ve IFN-γ araştırmasına dayanan testlerin çalışma prensipleri.

33. QFT-G testinin değerlendirilmesi İndeterminate sonuçlar: Kanda düşük lenfosit sayısı veya HIV,malignite veya renal disfonksiyonun neden olduğu azalmış lenfosit aktivitesi, uzamış ve uygun olmayan transport

34. QFT-GIT testinin değerlendirilmesi

35. T-Spot

36. T-SPOT testinin değerlendirilmesi

37. Richeldi L, AJRCCM 2006 Richeldi L, AJRCCM 2006

38. İGST Klinik Kullanımı Aktif TB hastalığı tanısı Latent TB infeksiyonu tanısı Yüksek Riskli Gruplarda kullanımı İmmun sistemin baskılandığı durumlar Çocuk hastalar ve temaslılar

39. Aktif TB hastalığı tanısı • 19 çalışmanın değerlendirilmesi;(2067 hasta) Aktif TB da • T-spot (8 çalışma) sensitivite; %83, spesifite;%58 • QFN-GITt (11 çalışma) sensitivite; %73, spesifite;%49 • TB ve HIV (+) sensitivite: %60-70 • TDT ve İGST ler aktif hastalık ve infeksiyonu ayıramaz • Aktif TB, Akc dışı TB , HIV(+) TB lerde tanısal amaçlı kullanımı önerilmemektedir. Use of tuberculosis interferon-gamma release assays (IGRAs) in low- and middle-income countries: policy statement. WHO/HTM/TB/2011.18

40. Latent Tüberküloz İnfeksiyonu TanısındaT SPOT-TB ve QuantiFERON-TB Gold’unKarşılaştırmalı Performansı • 393 hastaya eş zamanlı Quantiferon TB gold ve T SPOT TB bakılırken 313 hastaya TCT yapılmış. • Aşılı olanlarda ; • TDT daha fazla pozitif bulunmuş. • Quantiferon TB gold testinde belirsiz sonuçlar daha fazla . (Özellikle 5 yaşın altındaki çocuklarda) • Aktif TB hastaları yakın temasta T SPOT TB daha fazla pozitif bulunmuş. Ferrara G, Losi M, D’Amico R, et al. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: A prospective study. Lancet 2006; 367: 1328-34.

41. Latent TB infeksiyonu tanısı Pai M, Zwerling A, Menzies D. Systematic review: T-cell-based assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection: an update. Ann Intern Med 2008; 149:177–84.

42. Tekrarlayan TDT’lerinELISPOT Testi Üzerine Etkisi • 44 aşısız temaslıda 3,9,15 ve 24 aylarda TCT ve ELİSPOT testi yapılmış; • Tekrarlayan TCT ‘lere rağmen ELİSPOT pozitifleşmemiştir. Richeldi L, Ewer K, Losi M, et al. Repeated tuberculin testing does not induce false positive ELISPOT results. Thorax 2006; 6: 180.

43. Çocuklarda kullanımı • Çalışılan hasta grupları heterojen olduğu için çalışma sonuçlarını değerlendirmek güç • IGST pozitif ve negatif prediktif değerleri henüz tanımlanmamıştır • < 5 yaş çocuklarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur • İGST ve TDT birlikte kullanımı ile duyarlılık artar

44. İmmunsupresif Hastalar • Pozitif yanıt oranları daha düşük • TCT’ne göre daha yüksek oranda pozitif yanı • Tanımlanamayan yanıt oranları daha yüksek • QFT-TB testte %12-21, T-SPOT.TB’de %0-41 • Immun supresyon, <5 yaş, >80 yaş vb

45. 318 QFT-Gold testi uygulandı 68 (%21.4)= Tanımlanamayan sonuç TCT (-) olanlarda indeterminate yanıt daha fazla Tek yönlü analizde tanımlanamayan sonuçlar için risk faktörleri Ferras G et al. Routine Hospital use of new commercial whole IFN assay for LTBI Am J Crit Care Med 2005;172: 631

46. LTBI tanısı İGST Kimlere yapılmalı ? • Yüksek risk gruplarına (göçmenler, IV ilaç kullananlar, mahkumlar, evsizler) (düşük risk gruplarına önerilmiyor) • Düşük risk grubunda olan ancak TB teması yüksek bir ortamda bulunacaklara (sağlık çalışanı, askerler v.b.)

47. LTBI tanısı (QFT-GIT , T-spot)Nasıl yorumlanmalı ? • LTBİ riski düşük • İGST (+) ve TDT (+) tedavi ver • İGST (-) / (+) ve TDT (-) tedavi verme. • LTBİ riski yüksek • İGST (+) ve TDT (-) klinik olarak tedaviye karar ver • İGST (-) ise TDT yapmaya gerek yok.

48. Eve götürülecekler -1 • LTBI tanısı için “altın standart” tanı yöntemi yoktur • TDT ve İGST aslında “Latent TB İnfeksiyonunu” değil “TB İmmun Yanıtını” ölçmektedir • Her iki testte aktif hastalık ile latent TB infeksiyonunu birbirinden ayırt edemez • İGST, BCG ile aşılanmış populasyonda TB infeksiyonu tanısında TCT’den daha duyarlıdır

49. Eve götürülecekler -2 • Epidemiyolojik ve tıbbi öykü de kullanılarak İGST ve TDT sonuçları değerlendirilmelidir. • Ülkemizde TDT yapılması sürdürülmelidir. • İGST’nin TDT negatif olan (booster ile) ve TB enfeksiyonu kuvvetle düşünülen bağışıklığı baskılanmış ya da bağışıklığı baskılayıcı tedavi adayı kişilerde yapılması önerilir.

50. Sorunlar • İGST çocuklarda (özellikle <5 yaş) ve immun sistemi baskılanmış kişilerdeki (HIV/AIDS, TNF-α inhibitörü kullanımı vb) performansı • Tanımlanamayan (İndeterminate) sonuçların değerlendirilmesi • Periyodik olarak izlenen kişilerde kullanımı (Konversiyon takibi) • İGST ile LTBI tanısı konulan veya LTBI tanısı dışlanan kişilerde ileride TB hastalığı gelişme sıklığı • Maruziyetten sonra infeksiyon gelişimi ve testlerin pozitifleşmesi arasında geçen süre • LTBI veya hastalık tedavisinden sonra İGST sonuçlarındaki değişim • İGST tedavi sonrası reenfeksiyonu tanımlayabilme gücü