1 / 60

KML TANI VE TEDAVİ

KML TANI VE TEDAVİ. Uzm. Dr. M. Hilmi Atay OMU TIP Hematoloji Bilim Dalı 7/ 01/ 2010. Anlatım Planı. KML evreleri Moleküler çalışmalar Yanıt kriterleri Tedavi Tedavi yanıtının takibi. KML. Kronik Faz Akselere Faz Blastik Faz. KML. *** Kronik Faz

chill
Download Presentation

KML TANI VE TEDAVİ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. KML TANI VE TEDAVİ Uzm. Dr. M. Hilmi Atay OMU TIP Hematoloji Bilim Dalı 7/ 01/ 2010

  2. Anlatım Planı • KML evreleri • Moleküler çalışmalar • Yanıt kriterleri • Tedavi • Tedavi yanıtının takibi

  3. KML • Kronik Faz • Akselere Faz • Blastik Faz

  4. KML *** Kronik Faz *Perferik Kan • Lökosit sayısı genellikle > 50.000 üzerinde (20.- >500.000) • Matür nötrofiller artmış ve myelosit oranı artmıştır. • Myeloblast oranı total lökosit sayısının %3’nü geçmez. • Bazofil sayısı artmış

  5. KML • Trombosit sayısı normal veya artmış olabilir. Nadiren 1 milyonu geçer. • Hafif derecede anemi olabilir.

  6. KML *** Kronik Faz *Kemikİliği • Hiperselüler , granulosit serinin ve öncü hücrelerin baskınlığı • Blast sayısı < %5 ‘in altında • Megakaryositler artmış ( küçük ve lob sayısı az) • Retikulin fibrozisi (% 40 hastada)

  7. KML • Akselere faz • Kemik iliği veya periferik kanda blast sayısı % 10-19 arasında • Periferik kanda bazofil ≥ %20 • Trombositopeninin devam etmesi • Tedaviye rağmen dalak büyüklüğünde ve beyaz küre sayısında artış • İlave genetik anomali tespit edilmesi

  8. KML • Blast ≥ 20 • Ekstramedüller blast proliferasyon • Kemik iliğinde küme şeklinde toplanmış blastlar

  9. KML • Moleküler Çalışma • Konvansiyonel Sitogenetik Yöntem • FISH • PCR

  10. 1960 Philadelphia chromosome (Ph) tanımlandı. • 1973 Ph t(9;22)(q34;q11.2) geliştirildi. • 1983 ABL ‘nin 9 kromozomdan 22 kromozoma lokalize olduğu bildirildi. • 1984 BCR ‘nin 22q11 kısmında lokalize olduğu • 1987 Ph BCR-ABL fusion

  11. Moleküler Çalışmalar Konvansiyonel Sitogenetik Yöntem • Ph kromozomun tespitinde ilk yöntemdir. • İlave kromozom anomalilerini tespit ettiğinden diğer yöntemlere göre avantajı vardır.

  12. Moleküler Çalışmalar • 20 metafaz incelenmekte • Test sonuçları iki hafta içinde alınabilir. Ön sonuçlar üç günde elde edilebilir. • Kemik iliği ve periferik kandan çalışılmakta

  13. Moleküler Çalışmalar • Konvansiyonel çalışmanın eksik yanları • Çözünürlüğünün az olması ( yaklaşık 10 megabes) • Anormal klonları tespit etmede sensitivitenin sınırlı olması • Canlı ve bölünen(metafaz) hücrelere gereksinim duyması

  14. Moleküler Çalışmalar • Konvansiyonel yöntem KML hastaların % 5’inde Ph negatif olarak tespit edilir. FİSH ve RT-PCR çalışılması gereklidir.

  15. Moleküler Çalışmalar • FISH (Fluorescence in Situ Hybridization) Fluoresan bir boya ile işaretlenmiş DNA prob ↓ İnterfaz ( bölünmeyen) veya metafaz hücresinin spesifik bölgesiyle birleşmesi ↓ Fluoresan mikroskobu altında incelenmesi

  16. Moleküler Çalışmalar • FİSH Avantajı *Yaklaşık 24 saat içinde sonuç alınabilmesi *Konvansiyonel yöntemden daha sensitif ve daha fazla hücre inceleyebilmesi. Eksik yanı * Kromozamaları bir bütün şeklinde incelemediğinde diğer mutasyonları tespit edememesi

  17. Moleküler Çalışmalar • RT- PCR • Ph kromozomu ve protein ürünlerini araştırmada kullanılır. • p210 KML • p190 ALL • p230 KML

  18. Moleküler Çalışmalar • RT- PCR • Tedavi yanıtını takip etmede ve minimal reziduel hastalık takibinde önemlidir. • İmatinib cevabını değerlendirmede kullanılabilr.( p-Crkl)

  19. Hematolojik Yanıt Beyaz küre < 10.000 • Trombosit < 450.000 • Olgun olmayan hücrelerin izlenmemesi • Fizik muayenede splenomegali olmaması

  20. Sitogenetik Yanıt • Tam sitogenetik yanıt: % 0 Ph • Parsiyel sitogenetik yanıt: % 1- 35 Ph • Minor sitogenetik yanıt: % 35- 65 Ph • Minimal sitogenetik yanıt: % 65- 95 Ph • Major sitogenetik yanıt: % 0- 35 Ph

  21. Moleküler Yanıt • Major moleküler yanıt: ≤ % 0.1 • Tam moleküler yanıt: Bcr/Abl tespit edilememesi

  22. Tedavi

  23. Tedavi **İmatinib • 2 fenilaminopirimidin türevi • ABL spesifik tirozin kinaz inhibitörü ↓ KML hücrelerinin proliferasyonu inhibe olur

  24. İmatinib • Kantarjan H ve ark. 2002 Faz 2 çalışma 454 hasta ,kronik fazda ve IFN’a yanıtsızdı. sonuç: Hematolojik yanıt %95 major sitogenetik yanıt % 60 18 ay takip akselere veya blastik faza geçen hasta %11 yaşayan hasta %95 imiş.

  25. İmatinib • Talpaz M ve arkadaşları 2002 Akselere fazda 181 hasta 400 mg veya 600 mg imatinib verilmiş. Sonuç: Hematolojik yanıt % 82 major sitogenetik yanıt % 24

  26. İmatinib • Sawyers ve arkadaşları 2002, Faz 2 229 blastik fazda olan hastaya imatinib 400 veya 600 mg verilmiş. Sonuç: Hematolojik yanıt : %52 sitogenetik yanıt : % 16 Ortalama yaşam süresi 6.9 ay

  27. İmatinib • ****IRIS çalışması 2003 1106 yeni tanı konulan KML hastaların bir gruba imatinib diğer gruba IFN + düşük doz ARA-C verilmiş. 19 aylık izlem Sonuç: Tam sitogenetik yanıt İmatinib grupta % 76 , IFN+ düşük doz ARA-C grupta %14 5 yıllık izlem imatinib kullananda tam sitogenetik yanıt % 87

  28. Doz • Kantarjian H, ve ark. 2004 Faz 2 çalışma 114 hasta 800 mg, 50 hastaya 400 mg imatinib verilmiş. Tam sitogenetik yanıt İmatinib 800 mg % 90 İmatinib 400 mg % 75 18 ay izlem Tam moleküler yanıt imatinib 800 mg % 28, imatinib 400 mg % 7 Fakat!! Molekuler yanıt ile klinik sonuçlar arasında net bir ilişki açıklanamış. Sonuç: Kronik KML’’de standart imatinib dozu 400 mg’dır.

  29. Yan Etkileri • Myelosüpresyon * Öncelikle nötropeni,daha sonra trombositopeni görülür. • Beyaz küredeki düşme ilk iki haftada, trombosit sayısında düşme üçüncü ve dördüncü haftalarda görülür. • ** İmatinib başlanan hastanın ilk bir ay haftalık hemogram takibi yapılmalıdır.

  30. Yan Etkileri • Myelosüpresyon • nötrofil < 1000, trombosit < 50.000 ise kesilmesi • Tekrar başlanacak ise nötrofil >1500, trombosit > 100.000 olması

  31. Yan Etkiler • Ödem * Periorbital * Perikardiyal ve plevral effüzyon * Asit * Anazarka Tedavi: Diüretik, doz azaltılması ciddi vakalarda ilacın kesilmesi

  32. Yan Etkiler • Bulantı Yemekle birlikte alınması, dozun bölünmesi, metpamit verilmesi • Kas krampları Calsiyum ve magnezyum replasmanı • Döküntüler Antihistaminik verilmesi

  33. Yan Etkiler • Hepatotoksisite *Hastaların %5’inde görülür. *İlaç kesilir. AST ve ALT normal değere gelirse tekrar başlanır. * Bu süre zarfında alt yatan neden var mı? araştırmalı. * KKY

  34. İmatinib Dirençi • İmatinibe dirençli mutasyon gelişmesi • Molekuler olarak bcr/abl artışı • Sitogenetik veya FISH yeniden tespit edilmesi • Aşikar hematolojik relaps

  35. İmatinib Dirençi • İmatinib direnci iki mekanızma ile açıklanmaya çalışılmaktadır. (Wintrobe’s 2009) • ATP ‘nin BCR/ABL ‘ye bağlandığı bölgedeki bir aminoasit bozukluk • Nadir olarak BCR/ABL gen amplifikasyonu

  36. Yeni Trozin Kinaz İnhibitörleri • Dasatinib - Abl enzimin aktif ve inaktif formlarına bağlanır. - T315 mutasyonu olmayan hücrelere karşı imatinibten daha güçlüdür.

  37. Dasatinib • Yapılan çalışmada imatinibe dirençli ve imatinibi tolere edemeyen vakalarda • Kronik fazda Sitogenetik yanıt:%30 Hematolojik yanıt:% 80 • Akselere fazda Sitogenetik yanıt:%54 Hematolojik yanıt:%66 • Blastik fazda Sitogenetik yanıt :%45 Hematolojik yanıt:%55

  38. Dasatinib • Kronik fazda tedavi dozu günde 100 mg’dır. • Akselere ve blastik fazda tedavi dozu 2x70 mg’dır. • Proton pompa inhibitörleri ile beraber aılnmamalı( emilimi azalttığından)

  39. Dasatinib • Yan etkileri • Nötropeni, trombositopeni, anemi • Plevral effüzyon • Febril nötropeni • Uzun QT

  40. Nilotinib KML (kronik faz) imatinibe dirençli sonuç: Hematolojik yanıt :% 92 sitogenetik yanıt: % 53 KML (akselere faz) imatinibe dirençli Hematolojik yanıt:% 76 Sitogenetik yanıt: % 53 KML (blastik faz) Hematolojik yanıt: %39 Sitogenetik yanıt: %27

  41. Nilotinib • Tedavi Dozu: 2x400 mg • Yanıta göre doz 2x600 mg arttırılabilir.

  42. Nilotinib • Eksikleri • Lösemikstemcell temizlemeleri zayıf • T315I mutasyona sahip hastalara etkileri yok.

More Related