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PELLE. Principali funzioni Funzioni di contenimento (racchiude fluidi e tessuti corporei); Funzioni protettiva nei confronti di stimoli esterni nocivi: barriera termica, elettrica, chimica e nei confronti di microorganismi e di radiazioni;
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PELLE • Principali funzioni • Funzioni di contenimento (racchiude fluidi e tessuti corporei); • Funzioni protettiva nei confronti di stimoli esterni nocivi: barriera termica, elettrica, chimica e nei confronti di microorganismi e di radiazioni; • Funzione sensoriale: recezione di stimoli esterni (tattili, dolorifici, termici); • Regolazione della temperatura corporea. • Sintesi e metabolismo; • Eliminazioni di prodotti metabolici (sali di sodio, acido urico, ecc.) attraverso le secrezioni ghiandolari.
Sezione della pelle Strato corneo ≈ 10 µ Strato granuloso Strato spinoso Strato germinativo Particolare dell’epidermide
Vie di penetrazione attraverso la pelle dotti sudoripari; strato corneo; follicoli piliferi.
Assorbimento percutaneo La penetrazione di un farmaco attraverso la pelle è un processo di tipo passivo. Dipende dalla differente concentrazione del p.a. tra la superficie esterna e gli strati più profondi della pelle. Il flusso del farmaco attraverso la pelle può essere determinato impiegando: la 1° legge di FICK: dQ = Kp C A dt’ dQ/ dt’ = quantità di farmaco permeata nell’unità di tempo; Kp= coefficiente di permeabilità del farmaco; C = concentrazione del farmaco applicato sulla pelle (assumendo che la conc. all’interno della pelle sia praticamente uguale a zero); A = area della superficie di applicazione. Kp =Dm K h Dm= coefficiente di diffusione del farmaco; K = coefficiente di ripartizione veicolo / strato corneo ; h = spessore dello strato corneo.
Quindi, la capacità di penetrazione di una sostanza attraverso la pelle dipenderà: coefficiente di diffusione attraverso lo strato corneo; coefficiente di ripartizione veicolo / strato corneo. Bisogna tener presenteche l’efficacia terapeutica di un farmaco somministrato per via topica, dipende: 1. dalla capacità di penetrazione attraverso la pelle; 2. dalla velocità di rilascio dal veicolo. • Perciò, è importante conoscere: • - la velocità di rilascio del farmaco dal veicolo; • -modifiche che tale velocità subisce in seguito all’applicazione topica: • evaporazione dei componenti volatili del veicolo, • precipitazione del farmaco nel veicolo, • inversione di fase, • rottura di emulsioni.
Gli stadi dell’assorbimento percutaneo Farmaco in sospensione 1. Dissoluzione del p.a. VEICOLO 2. Diffusione del p.a. 3. Ripartizione nello strato corneo 5. Diffusione nello strato corneo 6. Ripartizione nell’epidermide STRATO CORNEO 4. Deposito EPIDERMIDE VIVA 8. RECETTORE 9. Diffusione nell’epidermide 10. Ripartizione nel derma 7. Sito metabolico 12. RECETTORE 14. Diffusione nel derma 11. Sito metabolico DERMA 13. Deposito 15. Assorbimento sistemico 16.Ripartizione nei grassi GRASSO SOTTOCUTANEO 17. Deposito nei grassi
Veicolo Attività termodinamica Occlusione Penetration enhancers Liposomi
Effetto di alcuni VEICOLI per uso topico sull’idratazione e sulla permeabilità cutanea
Promotori di assorbimento Sono molecole che presentano caratteristiche chimiche diverse e che hanno la capacità di migliorare la penetrazione del farmaco attraverso la pelle
B A C Meccanismo d’azione dei promotori di assorbimento Interazione con le teste polari dei lipidi (sito A):provoca alterazione dei legami idrogeno e delle forze ioniche. L’interazione a questo livello favorisce la penetrazione dimolecole polari. L’interazione con le teste polari può alterare anche l’impaccamento delle catene lipidiche con conseguente incremento della penetrazione di molecole lipidiche con conseguente incremento della penetrazione di molecole lipofile (DMSO, sostanze idratanti) Modifica della composizione della fase acquosa (sito B):il promotore può modificare in modo diretto la composizione della regione acquosa. Ad es. propilen glicole ed etanolo, dopo essere penetratinella regione acquosa, ne aumentano la capacità di solubilizzare le molecole lipofile. Viene quindi favorita la ripartizione del p.a. lipofilo in questo strato con conseguente aumento della concentrazione del farmaco nella pelle.
B A C Azione sul bilayer lipidico (sito C):il promotore si inserisce tra le code idrofobiche del biilayer. Modificando l’impaccamento lipidico ed aumentando il grado di disordine dei lipidi, viene in tal modo facilitata la diffusione dei farmaci attraverso lo strato corneo (azone, acido oleico). Alcuni promotori richiedono l’impiego di un appropriato cosolvente per esercitare il loro effetto (per es. Azone, propilen glicole) Azione sulla via intracellulare: solventi aprotici (DMSO, DMA, DMF) ed i tensioattivi possono interagire con la cheratina dei corneociti (idratazione dei gruppi polari, alterazione della conformazione dell’elica) facilitando la diffusione dei farmaci.
REQUISITI IDEALI DEI PROMOTORI DI ASSORBIMENTO • Non devono determinare alcuna risposta farmacologica; • Devono avere un’azione specifica; • Devono agire immediatamente, con una durata prevedibile; • La loro azione deve essere reversibile; • Devono essere chimicamente e fisicamente stabili e compatibili con tutti gli ingredienti della formulazione; • Devono essere privi di odore, colore e sapore; • Devono essere privi di tossicità, non allergenici e non irritanti.
È il tipo di celle di diffusione più comunemente utilizzato negli studi di assorbimento percutaneo in vitro. Recentemente ne è stato proposto l’impiego per ladeterminazione della velocità di rilascio del p. a. da formulazioni topiche e per il controllo di qualità (uniformità tra diversi lotti di produzione, conformità alle specifiche di rilascio, ecc.)
La struttura della pelle sebo strato corneo epidermide derma
LA STRUTTURA DELLA PELLE Funzione di barriera Strato corneo Natura lipofila Struttura a “calce (corneociti) e mattoni (lipidi intercellulari)” Costituita da diversi tipi di cellule (cheratociti, melanociti etc.) Natura idrofila Epidermide Costituito da una rete di fibre di elastina e collagene in una matrice idrofila Natura idrofila Derma Bulbi piliferi Ghiandole sebacee Ghiandole sudoripare Annessi cutanei
VIE DI PENETRAZIONE Non polare Associata ai lipidi intercellulari Via intercellulare Polare Associata ai componenti proteici Via transcellulare Annessi cutanei Vie di shunt • Il percorso più utilizzato è la via intercellulare • Le vie di shunt possono contribuire in modo rilevante alla permeazione di molecole ad alto P.M. (es. eparina)
ASSORBIMENTO PERCUTANEO rilascio farmaco strato corneo deposito legame barriera epidermide legame metabolismo penetrazione retro diffusione riassorbimento derma legame vaso sanguigno vaso linfatico vaso linfatico sottocutaneo
ASSORBIMENTO PERCUTANEO • Interazione veicolo-farmaco • Interazione veicolo-pelle Rilascio dal veicolo Cinetiche di assorbimento • Sito di applicazione • Variazioni interindividuali • Condizioni della pelle • Occlusione • Concentrazione e superficie di applicazione • Applicazione a dosi multiple Binding Metabolismo cutaneo Distribuzione cellulare Cinetiche di escrezione
SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICA farmaco strato corneo follicoli ghiandole sudoripare epidermide legame metabolismo derma sangue sottocutaneo urine e feci
