S-114.510 Laskennallinen systeemibiologia Kompleksiset verkot systeemibiologiassa

1. S-114.510 Laskennallinen systeemibiologiaKompleksiset verkot systeemibiologiassa • Motivaatio • Kompleksiset verkot – uusi työkalu kompleksisten systeemien tutkimiseen ja vertailuun • Verkkojen karakterisointi: astejakauma, klusteroituminen, … • Mittakaavattomat verkot • Sovelluksia systeemibiologiaan • Nykytilanne ja tulevaisuus 16.3.2005 Riitta Toivonen

2. Miksi verkot ovat kuuma sana • Reduktionismi näyttää tulleen tiensä päähän • Ymmärryksemme maailmasta ei enää lisäänny tarkastelemalla systeemien osasia erillisinä • Otettava huomioon myös vuorovaikutukset osien välillä  Systeemiajattelu luonteva seuraava askel • Viime vuosina on havaittu, että monia kompleksisia systeemejä voidaan tutkia ja vertailla verkkoteorian avulla.

3. Motivaatio • Biologiassa viime vuosina voimakas suuntaus verkkoajatteluun (kuten monilla muillakin tieteenaloilla) • (Kiinnostuksen kohteina mm. aineenvaihduntaverkot, geenisäätelyverkot, proteiinien vuorovaikutusverkot ja ravintoverkot eli ’kuka syö kenet’) • Verkot ovat luonteva tapa hahmottaa biologisia systeemejä • vuorovaikutusten rakenne • modulaarisuus  Biologisesti orientoituneen opiskelijan tai tutkijan on hyvä tietää mistä kompleksisissa verkoissa on kysymys

4. Täsmällinen määrittely vaikeaa Kompleksinen ei ole sama kuin monimutkainen – monimutkaiselta näyttävän systeemin osia saattavat ohjata yksinkertaiset lait. Systeemissä kokonaisuutena ilmenee lainalaisuuksia, jotka eivät ole ilmeisiä osien käyttäytymissääntöjen perusteella (emergenssi) Kompleksisena systeeminä voidaan tarkastella esim. yhteiskuntaa, ihmistä, solua, ekosysteemiä, taloutta, … Kompleksisia verkkoja (kompleksisten systeemien osajoukko) ovat mm. sosiaaliset ja taloudelliset verkostot, internet, aineen-vaihduntaverkot, … Mitä tarkoittavat ’kompleksinen systeemi’ ja ’kompleksinen verkko’?

5. Verkko matemaattisena mallina • Verkko on solmujen ja niiden välisten kaarien joukko • esim. geenisäätelyverkossa se, että geeni A inhiboi geeniä B, voidaan kuvata piirtämällä kaari solmusta A:sta solmuun B • Tyypillisesti solmupareista vain harvat ovat kytkeytyneet toisiinsa kaarella • esim. ihmisen solussa on 30 000 geeniä, mutta aktivoitunut geeni inhiboi tai eksitoi vain murto-osaa näistä. solmujoukko S ja kaarijoukko E: S = {A,B,C,D,E} E = {AB,BC,CA,CB,DC}

6. Historia: Klassinen verkkoteoria 1736 (Euler) Satunnaisgraafit 1959 (Erdös & Rényi) Kompleksisten verkkojen teoria 1998  (Watts & Strogatz, Barabási & Albert). Eroja klassiseen verkkoteoriaan mm.: stokastinen lähestymistapa verkon kasvu ja muutos ajassa Kompleksisten verkkojen teorian synty

7. Solmuun liittyvien kaarien määrää nimitetään solmun asteeksi Eräs tapa luonnehtia verkkoa on määrittää sen astejakauma: todennäköisyys, että satunnaisesti valitulla solmulla on k kaarta Eräs tärkeä tapa kuvailla verkkoa:verkon astejakauma Esim. solmuun J liittyy 3 saapuvaa kaarta (IJ, KJ ja MJ) ja 1 lähtevä kaari (JK)  sen aste on kJ= 3+1 = 4 Astejakauma N(k) k 2 3 4 5

8. Reaalimaailman verkkojen aste-jakauma noudattaa lähes aina (likimain) potenssilakia Toistaiseksi tutkituissa verkoissa eksponentti γon väliltä 2.2 ... 6 Potenssilakia noudattavia verkkoja kutsutaan mittakaavattomiksi (scale free) Mittakaavattomissa verkoissa osalla solmuista on hyvin paljon linkkejä (navat, hubs) esim. webissä Google, aineenvaihdunta-verkoissa ATP, jne. Astejakaumasta - Mittakaavattomat verkot

9. klusteroitumiskerroin ”ystävieni ystävät ovat minunkin ystäviäni” Ci = (#kolmiot) / (#mahdolliset kolmiot) tunnusluku, jonka avulla havaitaan verkon osajoukkoja, jotka toimivat tiiviissä yhteistyössä (moduleita) klusteroitumisen jakauma kertoo verkon modulaarisuudesta Muita verkon tunnuslukuja ja jakaumia: klusteroitumiskerroin

10. Proteiinien vuorovaikutusverkot • Erään hiivan (Saccharomyces cerevisiae) proteiinien vuorovaikutusverkon astejakauma (Data neljästä eri tietokannasta) • Proteiinilla on verkossa k linkkiä, jos se reagoi k eri proteiinin kanssa • Kuvaajasta voimme lukea esim: noin joka sadannella proteiinilla on kymmenkunta linkkiä • Jakauma noudattaa potenssilakia

11. Aineenvaihduntaverkot • Verkon solmut (kuvassa valkoiset suorakaiteet) ovat metaboliitteja ja kaaret niiden välisiä kemiallisia reaktioita • mustat laatikot välituotteita • reaktioita katalysoivat entsyymit merkitty numeroin

12. Aineenvaihduntaverkot • Astejakauman log-log-kuvaaja on suora  astejakauma noudattaa potenssilakia Arkit Bakteerit Eukaryootit

13. Miksi proteiinien vuorovaikutus-verkolla on tällainen astejakauma?Kahdentuminen ja mutaatio • Geenit tuottavat proteiineja • Geenien evoluutiossa eräs tärkeä tekijä on geenien kahdentuminen perimässä • B.Dujon et al. ”Genome evolution in yeasts”, Nature, 430:35-44, July 1, 2004 • K.H.Wolfe, D.C. Shields, ”Molecular evidence for an ancient duplication of the entire yeast genome”, Nature, 387:708-713, June 12, 1997 • Geenin kopioista toinen voi hoitaa entisiä tehtäviä, jolloin toinen on vapaa siirtymään uudenlaisiin tehtäviin (tuottamaan hieman erilaisia proteiineja, jotka vuorovaikuttavat osittain samojen proteiinien kanssa kuin ennen, osittain toisten) • Simulaatiot osoittavat, että tällä mekanismilla - kahdentamalla solmuja ja muuttamalla niiden linkkejä hieman - syntyy mittakaavaton verkko • A.Vázquez, ”Growing networks with local rule: preferential attachment, clustering hierarchy and degree correlations, Phys.Rev.Lett. E 67, 056104 (2003 )

14. Missä mennään kompleksisten verkkojen teoriassa? Tutkimuksen kohteina • Verkkojen generointialgoritmit • tavoitteena kehittää verkkomalleja, jotka kuvaisivat yhä paremmin reaalimaailman verkkoja • Verkoissa tapahtuvat prosessit, mm. • tarttuvien tautien leviäminen ja epidemiat • huhujen eteneminen sosiaalisessa verkossa

15. Nykytilanne ja tulevaisuus • Toistaiseksi teoriankehitystä • Muutaman vuoden kuluttua yleinen kompleksisten verkkojen teoria lienee muotoutunut • Sen jälkeen paneuduttava kunkin tieteenalan erityisominaisuuksiin • Sovelluksia odotettavissa tulevaisuudessa • lääketiede, biologia, sosiologia, …

16. Kiitos!Kommentteja? Kysymyksiä?

19. (1) Networks continuously expand by the addition of new nodes WWW : addition of new documents (2) New nodes prefer to link to highly connected nodes. WWW : linking to well known sites The Barabási-Albert Scale-Free Model PREFERENTIAL ATTACHMENT:the probability that a node connects to a node with k links is proportional to k. P(k)=k-3 (problem: clusteringtoo low) Barabási & Albert, Science286, 509 (1999)