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DEFICIT DE ESTEROIDES SEXUALES EN HOMBRES Y MUJERES: INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES. Dr. Oscar A. Levalle División Endocrinología, Hospital Durand. DED. DEFICIENCIA ESTROGÉNICA EN MUJERES. Menopausia fisiológica Falla ovárica precoz S. de Turner Castración química o quirúrgica
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DEFICIT DE ESTEROIDES SEXUALES EN HOMBRES Y MUJERES: INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES Dr. Oscar A. Levalle División Endocrinología, Hospital Durand DED
DEFICIENCIA ESTROGÉNICA EN MUJERES • Menopausia fisiológica • Falla ovárica precoz • S. de Turner • Castración química o quirúrgica • Hipogonadismos Hipogonadotróficos • S. de Kallmann, • Deficiencia aislada de gonadotrofinas, • Mutación de genes de GnRH y del receptor de GnRH • Panhipopituitarismo • Trauma, Tumor o Cirugía Hipotálamo-Hipofisaria • Aracnoidocele, Quiste aracnoideo • Infección, Enf. Granulomatosa/Autoinmune Hipofisaria
TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN LA PREMENOPAUSIA • OBJETIVOS • remedar los cambios fisiológicos • permitir el crecimiento normal • inducir y mantener el sangrado periódico • favorecer la maduración ósea y el logro del pico de masa ósea • iniciar y mantener el crecimiento de las células cerebrales • permitir el bienestar psicosexual
TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN LA POST MENOPAUSIA • INDICACIONES • Síntomas y signos vasomotores severos • Síntomas y signos de atrofia vulvar o vaginal moderados a severos (sequedad, prurito, quemazón) • Trastornos crónicos de la vía urinaria • Prevención o tratamiento de la osteoporosis
TRATAMIENTO DE REEMPLAZO EN MUJERES • Estrógenos conjugados equinos (0.3 to 0.625 mg/día) • 17β-estradiol micronizado (0.5 to 1 mg/día) • Estradiol transdérmico (15 a 100 μg/día) • Etinil estradiol (0.01 a 0.02 mg/día) • Preparaciones estrogénicas vaginales • Medroxiprogesterona acetato (2.5-5 mg/día/10 días al mes) • Progesterona micronizada (100-200 mg/día/10 días al mes) • Noretindrona (0.35-5 mg/día/10 días al mes) • Levonorgestrel (0.075 mg/día)
Alternativa a estrógenos para síntomas vasomotores • Placebo (reducciones del 20-50%) • Modificaciones en el estilo de vida • Inhibidores selectivosde recaptación de serotonina: • Fluoxetina 20 mg/día – Reducción 50% vs Placebo 36% • Paroxetina 12.5-25 mg/día – Reducción 62-65% vs Placebo 38% • Venlafaxina 75 mg/día - Reducción 61% vs Placebo 27% • Progestágenos • Tibolona 1,25 a 2,5 mg/día • Megestrol 20 mg dos veces/día – Reducción 85% vs Placebo 21% • Medroxiprogesterona 20 mg/día – Reducción 74% vs Placebo 26% • Progesterona transdérm 20 mg/día - Reducción 83% vs Placebo 19%
Alternativa a estrógenos para síntomas vasomotores • Bloqueantes centrales alfa-adrenérgicos • Clonidina 0.1 mg/día - Reducción 38-78% vs Placebo 24-50% • Antagonistas dopaminérgicos • Veralipride – Respuesta en 60-80% • Otros • Gabapentin 900 mg/día - Reducción 45% vs Placebo 29% • Fitoestrógenos • Soja – Reducción 30% al 45% vs Placebo 30-40% • Vitamina E • 800 IU/día – Mínima reducción de 1 episodio/día vs placebo
CONTRAINDICACIONES PARA EL TRATAMIENTO ESTROGÉNICO • Cáncer de mama actual, pasado o por sospecha • Sospecha de malignidad estrógeno-sensible • Hemorragia genital sin diagnóstico • Hiperplasia endometrial no tratada • Tromboembolismo venoso actual o pasado • Tromboembolia arterial activa o pasada • Hipertensión arterial no tratada • Hepatopatía activa • Porfiria cutánea tardía
REEMPLAZO ANDROGÉNICOEN VARONES JÓVENES Y EN HOMBRES MAYORES
Acciones de la testosterona • Piel • Crecimiento del vello • Producción sebácea • SNC • Libido • Humor • Concentración y memoria • Músculo • Incremento de • fuerza y volumen Riñon Estimulo producción de eritropoyetina • Hígado • Síntesis de proteínas • Hueso • osteosíntesis Médula ósea Estímulo de células pluripotenciales • Órganos sexuales masculinos • Crecimiento organos sexuales, • espermatogénesis, • crecimiento prostático Morley JE. et. al. Metab. 2000 1239,1242
HIPOGONADISMO MASCULINO • HIPOGONADISMO PRIMARIO • Sindrome de Klinefelter (Clásico y variantes) • S. de Bonnevie-Ulrich, S. de Noonan • Distrofia miotónica • Sindrome de Sertoli Solo • Anorquia • Castración (Torsión, Cirugía, Trauma) • Infecciones, Tóxicos, Radiaciones, Drogas • Andropausia
HIPOGONADISMO MASCULINO • HIPOGONADISMO SECUNDARIO • Hipogonadismos hipogonadotróficos • Deficiencia aislada de gonadotrofinas • Sindrome de Kallmann • Mutación de genes de GnRH y del receptor de GnRH • Panhipopituitarismo • Trauma, Tumor o Cirugía Hipotálamo-Hipofisaria • Aracnoidocele, Quiste aracnoideo • Infección, Enf. Granulomatosa/Autoinmune • S. de Prader-Willi • Pubertad retrasada • Andropausia
National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III Sindrome Metabólico • Resistencia a la insulina • Hiperinsulinemia • Obesidad central • HTA sistólica/diastólica • Microalbuminuria • Dislipidemia Triglicéridos altos HDL bajo Cambio LDL a partíc. pequeñas y densas • Estado procoagulante Fibrinógeno alto PAI-1 alto • Anomalías vasculares Disfunción endotelial Albuminuria aumentada • Marcadores inflamatorios Proteína C-reactiva TNF-alfa
Interrelación entre Aterosclerosis y Síndrome de Resistencia a la Insulina Obesidad Central Hiperglucemia Disfunción endotelial/ microalbuminuria Hipertensión Resistencia a la insulina Dislipidemia Inflamación Hiperinsulinemia Enfermedad cardiovascular Hipo-fibrinólisis
INSULINO-RESISTENCIA Dentro de los factores de riesgo CV agrupados en el Sindrome de insulino-resistencia, resalta la localización visceral de la grasa corporal De Fronzo R, Ferrannini E, Diabetes Care 1991 Laws A, Reaven G, Ball Clin Endocr Metab 1993
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAREPIDEMIOLOGIA • La mujer premenopáusica: • tiene MENOR incidencia de ECV que el varón • La mujer postmenopáusica: • tiene IGUAL incidencia de ECV que el varón • El varón: • tiene 2 a 5 veces MAYOR riesgo de muerte por ECV que la mujer premenopáusicas
ENFERMEDAD CARDIOVASCULARRELACION CON EL SEXO • Se supone que: • parcialmente, la diferencia en los esteroides sexuales son responsables del menor riesgo en la mujer • Sin embargo, no se redujo la mortalidad CV: mujeres c/ estrógenos/progestágenos (WHI, 2002), varones c/ estrógenos (Coronary Drug Project, 1973)
Relationship between BMI and insulin-sensitivity in 465 healthy volunteers McLaughlin et al, Metabolism 2004
Sensibilidad a la insulina y obesidad central 110 Alto riesgo para D2 100 Bajo riesgo para D2 Varianza de Si debida a 90 la masa adiposa de: 80 Sensibilidad a la insulina mol/min/kg masa magra) Región Valor de R2 70 Abd. central 0.80 60 Tronco 0.60 50 Resto no abdominal 0.44 Brazos 0.30 40 m Piernas 0.10 ( 30 20 20 25 30 35 40 45 50 % Grasa visceral Carey et al, Diabetes 1996; 45:633-638
Relación entre cintura, cociente C/C o BMI y riesgo de desarrollar diabetes mellitus Datos del Health Professionals Follow-Up Study (27270 hombres seguidos durante 13 años) Wang et al., Am J CLin Nutr 2005
1/3 son adipocitos maduros 2/3 vasos sanguíneos, nervios y Cél madres totipotenciales TEJIDO ADIPOSO • En síntesis, regula: • el balance de energía, • la ingesta de alimentos y apetito, • la inmunidad, • la sensibilidad insulínica, • la tensión arterial, • la reproducción
TEJIDO ADIPOSO PARDO (TAP): acumula Tg y Ac grasos para su oxidación. Rol: termogénesis adaptativa (produce calor) TEJIDO ADIPOSO BLANCO (TAB): acumula energía como Tg. En ayuno: lipasas aumentan lipólisis, liberan Ac grasos y glicerol para hígado y músculo como combustibles energéticos
Subcutáneo: probables acciones protectoras Intra-abdominal o visceral: incrementa riesgo CV y de complicaciones metabólicas Distribución del Tej Adiposo Blanco (TAB) Dos subtipos
Distribución del Tej Adiposo Blanco (TAB) • El TAB es sexo específico: • En obesos, diferente distribución en hombres y mujeres
Visceral: Leptina, TNF alfa, PAI-1 Vía portal impactan en hígado, inducen proceso inflamatorio (génesis de enf. CV) Subcutáneo: menos activo, produce sustancias protectoras (adiponectina) Menor No. de receptores a glucocorticoides (Alvehus M et al. Obesity 18:879-883, 2010) TAB: expresa adipoquinas La secreción alterada de adipoquinas y ac. Grasos libres inducen un estado inflamatorio que causa insulino-resistencia y obesidad (Xu H et al. J Clin Invest 112:1821-30, 2003)
Existe íntima relación existente entre:Factores de Riesgo CardiovascularySindrome MetabólicoInsulino-resistenciaDiabetes mellitusObesidad (abdominal)etc.¿y los esteroides sexuales?
¿SON LOS ALTOS NIVELES DE TESTOSTERONA EN LOS VARONES LOS QUE CONDICIONAN LA EVOLUCION DE LA ECV?
Figure 2. A schematic diagram of the age-related changes in lean body mass, body weight, and body fat. Adapted with permission from Forbes et al.1970 A schematic diagram of the age-related changes in lean body mass, body weight, and body fat. Adapted from Forbes et al. 1970
Protective effect of natural androgens on atherosclerotic plaque formation Aortic cholesterol nmol/mg protein • 30-week, placebo-control • cholesterol-fed, castrated male rabbits • placebo • oral T-undecanoate 80 mg/day • i.m. T-enanthate 25 mg 2 x week Natural androgens inhibit aortic atherosclerosis in a dose-dependent fashion Alexander et al. Circ Res, 1999
Glucose Uptake during clamp measurement in: Control Rats, Castrated Rats, and Castrated Rats treated with either LOW or HIGH Doses of TestosteroneHOLMANG A, BJORNTORP P. - ACTA PHYSIOL SCAND 1992 10 8 Rate of Glucose Disposal mg/kg/min 6 4 2 0 CONTROL CASTRATED LOW T HIGH T
Testosterona circulante y ECV en varones • De 32 estudios transversales enpacientes • con ECV, comparado con controles: • 16 hallaron menor T en pacientes con ECV • 16 no hallaron diferencias en los niveles de T • Ninguno indicó que altos niveles de T se asociaron con ECV
Testosterona circulante y ECV en varones • De 7 estudios prospectivos o caso-control • en pacientes con ECV: • Ninguno mostró que los niveles de T tuvieran una relación significativa o valor predictivo sobre la incidencia de ECV • Más bien, se sugirió que pacientes con ECV tienen menores niveles circulantes de T
EFECTO DEL REEMPLAZO ANDROGÉNICOCRONICOsobre composición corporal y sensibilidad insulínica en hombres hipogonádicos
Población y Métodos • Se evaluaron 38 pacientes con: - Hipogonadismo hipogonadotrófico - Hipogonadismo hipergonadotrófico • Sin alteraciones del eje adrenal, somatotrófico, tiroideo o prolactínico • Sin diabetes mellitus, dislipemias u otras enfermedades asociadas
Población y Métodos Estudios: basales, y 12 meses de enantato de T i.m. - Antropométricos:ICC, IMC - Hormonales:Testo, E2, GH, IGF-1, BP-1, BP-3, Leptina - Metabólicos:Glucemia, Insulina, Gluc/Ins, HOMA-IR, Colesterol, HDL, HDL2, LDL, Triglicéridos, Lipasa hepática, Apo B - Densitométricos: Masa magra y Masa grasa, D M O
Androgenoterapia y perfil lipoproteico p<0.001 p<0.01 p<0.02 NS NS Impact on lipoprotein profile after long-term testosterone replacement in hypogonadal menBerg G, Schreier L, Otero P, Nagelberg A, Levalle O. Horm Metab Res 34:87-92, 2002
Composición corporal (en %) P<0.03 P<0.001 P<0.001 ICC Basal: 0.89 6 m: 0.87
Parámetros de insulino-resistencia P<0.001 P<0.001
CONCLUSIONES • Recordar que la aromatización periférica de andrógenos es la fuente principal de estrógenos en el hombre • Estas evidencias parecen sostener que en hombres y mujeres, el E2 y posiblemente un adecuado balance estrógenos/andrógenos, tendrían un efecto beneficioso sobre factores de RCV
Datos Epidemiológicos> 80% de los varones desarrollan HPB microscópica a los 80 años50% desarrollan HPB macroscópica25% desarrollan HPB que requiere tratamiento a los 80 años
Próstata • El temor al desarrollo de cáncer de próstata durante la terapia está presente en médicos y pacientes • A la fecha no hay datos consistentes de esta relación. • 25 estudios: 60% sin relación directa • Estudios prospectivos con resultados contradictorios
1000 800 Testosterona total (ng/dL) Frecuencia relativa del cáncer de próstata 600 400 200 0 20 30 40 50 60 70 80 90> Edad (años) Relación inversa entre disminución de testosterona en sangre y creciente prevalencia del cáncer de próstata con la edad Comhaire FH Eur Urol 38: 655-662 (2000)