Çeviren: Dr.Kemal DİNÇ

1. Antikonvülzan İlaçlar ve Hematolojik HastalıklarA. Verrotti • A. Scaparrotta • S. Grosso •F. Chiarelli • G. Coppola Çeviren: Dr.Kemal DİNÇ

2. GİRİŞ • Bir çok antiepileptik ilaç; hafif trombositopeni veya nötropeniden anemiye, eritroid seri aplazisinden kemik iliği yetmezliğine kadar geniş bir aralıkta hematolojik bozuklar ile ilişkilidir. • Neysekiaplastik anemi gibi ölümcül hematolojik bozukluklar oldukça nadirdir.

3. GİRİŞ • Medlineendexli bir Pubmed çalışması, şubat 2013 e kadar olan yetişkinlerde, çocuklarda, hayvanlarda yapılan yaklaşık 40 yıllık makaleleri, anahtar kelime olarak antikonvülzan ilaçlar ve hematolojik hastalıları belirleyip tarayarak bir çalışma üstlendiler. Tablo bu makale verilerine dayanmaktadır.

6. Klasik Antiepileptik İlaçlarBenzodiazepinler • Trombositopeni,lökopeni, agranülositoz ve pansitopeni gibi ağır hematolojik değişiklikler oldukça nadirdir. • Oldukça eski ve az olan vaka raporlarında, lorezepam ve klonazepamıntrombositopeniyi indüklediği ve akut granülositopeni, akut trombositopenikpurpura ve ilaca bağlı aktif antitrombosit antikor oluşumu belirtmiştir.

7. Karbamazepin • Karbamazepin uygulaması aplastik anemi, agranülositoz, pansitopeni gibi ağır hematolojik bozukluklar ile ilişkili. • Tahmini insidansı çeşitli çalışmalara göre 1:38.000 ile 1:10.800 arasında çeşitlilik göstermekte. • % 5 den az hasta Karbamazepin kullanımına bağlı hafif anemi ile ilişkilidir.

8. Karbamazepin • Karbamazepin ile tadavi edilen hastalarda, persistanlökopeninin oranı %2 nin altındayken Ölümcül aplastik aneminin prevelansı 50.000 hastada birden biraz azdır.

9. Karbamazepin • Örn: Yamamoto ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada hastalarda GSH-Px aktivitesi azalmış olan hastalarda karbamazepin tedavisine bağlı hemolitik kriz ve/veya aplastik krize yakalanma riskini incelemiş • 5 yaşındaki bir çocuğu incelemişler. Karbamazepin kullanımına bağlı vaskülerhemolitik anemi ve eritroblastopeni tespit etmişler. Hasta ve annesinin incelenmesi glutatyon (GSH-Px) aktivitesinin hafif azalmış olduğunu ortaya çıkarmış

10. Karbamazepin • Karbamazepin kesilmesi düşünülmesi gereken durumlar • WBC sayımı 2,000 / mL, Polimorfonükleer Hücre (PMN) sayısı 1000 / mL altına düşer , eritrosit sayısı 3.5* 106/mL altına, trombosit sayısı 80,000 / mL altına düşer ve ya hemoglobin konsantrasyonu 11. g / dL.  altına düşüyorsa düşünülebilir. Bu bütün antikonvülzanlar için geçerlidir.

11. Etosüksimid • Aplastik anemi ve agranülositoz oldukça nadirdir.  Fakat ölümcül hematolojik değişiklikler etosüksimid tedavisinde potansiyel oluşturur. • İlaç verilmesinden 1-2 hafta sonra (başlamasından sonra) agranülositoz açısından dikkatli olunmalıdır. • ETS tedavisi sırasında kan sayımları ile rutin izleme yararlıdır ve yapılmalıdır 

12. Fenitoin • Ciddi kan diskrazilerifenitoin ile nadirdir, trombositopeni, Lökopeni, nötropeni, agranülositoz, pansitopeni, saf kırmızı hücre aplazisi, aplastik anemi, makrositoz ve megaloblastik anemi gibi hematolojik değişikliklere neden olabilir.

13. Fenitoin • Folat, fenitoin kullanan makrositozlu ve megaloblastik anemili hastalarda düzenli olarak tatbik edilmesi gerekmez. Çünkü folatınfenitoin plazma düzeylerinde olumsuz etkileri vardır.(nöbet alevlenmesi gibi) • Ancak bazı çalışmalar göstermiştirki, fenitoin kullanımı özellikle bazı çocuklarda folatmalabsorbsiyonuna neden olmaktadır.

14. Fenobarbital • Megaloblastik anemi, lökopeni, agranülositoz ve trombositopenifenobarbital tedavisi ile ilişkilendirilebilir. • Hayvan çalışmalarında; çoklu organ toksisitesi, hipokromik anemi sıçanlarda, geçici lökopeni, nötropeni, trombositopeni ve anemi köpeklerde (ağır akut zehirlenmede), koagülasyon kusurları kedilerde ve sekondertrombositopeni al yanaklı maymun da saptanmıştır.

15. Valproik Asit • Valproik Asit ile hemostaz bozukluğu 30 yıla yaklaşık zamandır biliniyor. Buna rağmen ,trombositopeni kliniği, anormal trombosit bozukluğu, hipofibrinojemi ve edinilmiş vonwillebrand hastalığı tip 1 hala tartışmalı ve açık değil.

16. Valproik Asit • Valproik Asit tedavisi alan hastaların % 5-60 arasında trombositopeni görülüyor, en sık hematolojik yan etkisidir. Çocukları erişkinlerden daha çok etkiler. Çünkü erişkinlerden daha sık ve daha yüksek dozlarda tedavi alırlar.

17. Valproik Asit • Çalışmalar pediatrik hastalarda cerrahi girişimlerden sonra valproik asit monoterapisinin önemli ölçüde artmış kan kaybı na sebep olduğu vekan ürünlerinin verilmesini arttırdığını. artmış kan kaybı riskinin göreceli olarak 23 kat olduğu belirlenmiş. Ancak PT/aPTT sürelerinde anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Genellikle, trombositopeni şiddetli değil ve herhangi bir kanama belirtileri olmadan görülür. • Trombositlerin VPA azaltılması sonrası bir kaç gün içinde arttığı gözlendi. •  Başka Çok nadir komplikasyonlar, ölümcül subaraknoid kanama, ölümcül pulmoner kanama ve pansitopeni de bildirilmiştir

18. Valproik Asit Bu etkilerden : • trombositlerin kemik iliğinde üretimi üzerine doza bağımlı doğrudan toksik etkisi ve ya mha • Trombositlere karşı periferik antikorlar. Sorumlu tutulmuştur.

21. Patogenetik mekanizmalar • Trombositopeni; ilaca bağlı trombositopenininanltındaimmün nedenler yatmakta. Trombositlere karşı ilaca bağlı antikorlar ve sekondertrombosit yıkımı. Daha çok torombositmembranreseptörlerine (GP IIb/IIIa veya GPIb/V/IX komplekslerine) karşı.

22. Patogenetik mekanizmalar • Aplastik anemi; Gerçek bir neden bulunamamıştır, otoimmünüte suçlandığı gibi altta yatan hastalığa bağlı olduğuda düşülmüştür.

23. Patogenetik mekanizmalar • Eritropoetiksüpresyon; Çoğu antiepileptik ilaçların etkisi bilenmemektedir. Fenitoinin DNA sent. İnhine ederek ve ya in vitro koşullarda yapılan deneyler ile eritrosit progenetör hücrelere olası etkisi üzerinde duruluyor.

24. Patogenetik mekanizmalar • Nötropeni; patofizyolojisi hala bilinmiyor

25. Patogenetik mekanizmalar • Başta aromatik olmayan antiepileptiklerin aktif ve toksikmetobolitleri( lamotrigin, valproikaist, gabapentin, topiramate) hematolojik değişikliklere sebep olduğuda söylenmekte.

26. Sonuçlar • Antiepileptikler kullanımı sonucu hematolojik değişiklikler oldukça nadir olmakla beraber yeni bulguların eskisi ile per farkı yoktur. Yinede özellikle karbamezapin, valproik asit, ve fenitoin kullanımında hematolojik gözleme ihtiyaç vardır.

27. Sonuçlar • Patagenez tam olarak bilinmemekle braberimmün mekanizma ile ilaçların farmakodinamik ve farmakokinetiközelliklerininde rol aldığı düşünülüyor.

28. Teşekkürler….