Orak Hücre Hastalığı ve Gebelik

1. Orak Hücre Hastalığı ve Gebelik Dr. Hasan Kaya MUSTAFA KEMAL ÜNİVERSİTESİ HEMATOLOJİ ABD

2. Hastalık ilk defa 1910 yılında Herrick tarafından tanımlanmıştır. • Ülkemizde hemoglobinopatiler ile ilgili ilk çalışmalar M. Aksoy tarafından 1950’li yıllarda Çukurova bölgesinde yapılmıştır.

3. Yıllarca, hekimler tarafından orak hücreli kadınlar gebe kalmaması için uyarılmış ve cesaretleri kırılmıştır. • Uzun hayat beklentisi ve düzelmiş bir hayat kalitesi ile birlikte, bu hastalarda gebelik oranları da artmıştır. • Bu gebelikler anne ve fetüs için artmış risk teşkil etmektedir.

4. Tanım • Orak hücre hastalığı HbS ile beraber olan kalıtımsal geçiş gösteren bir grup hastalığı tanımlamaktadır. Orak hücre anemisi ise HbS’in homozigot şeklini tanımlar (HbSS). • Orak hücre hastalığının diğer formları HbS ile birlikte klinik olarak anormal olan diğer hemoglobinlerin heterozigot durumlarını içermektedir.

6. Otozomal resesif geçiş gösteren bir hastalıktır. • ß globin geninde bir mutasyonla oluşur. • Mutasyon neticesinde beta-globin zincirinin 6. aminositi olan glutamik asit valinile yer değiştirmiştir (β6Glu→V).

7. Epidemiyoloji • En sık Afrika’da görülür. • Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre yılda doğan orak hücre hastası sayısı 275.000’dir. • Sağlık Bakanlığı verilerine göre orak hücre hastalığı en sık Mersin (13.6), Hatay (%10.6) ve Adana illerindedir (%10).

9. Orak Hücre Dağılımı

11. İskemi /Perfüzyon hasarında yer alan olaylar

12. Klinik • Orak hücre hastalarında klinik oldukça değişkenlik göstermektedir. Aynı ailenin hasta bireyleri arasında dahi farklı klinik gidiş görmek mümkündür. • Amerika yapılan bir taramada 3578 orak hücre anemisi hastasının % 39’unda hiç ağrılı bir atak olmamasına rağmen, bu hastaların %1’inde yılda 6’dan daha fazla ağrılı kriz görülmüştür. • Genel olarak fetal hemoglobin düzeyi düşük, lökosit sayısı yüksek, renal yetmezliği olan, akut göğüs sendromu ve konvulsiyon görülen hastalarda ölüm riski yüksektir. • Ortalama yaşam 50 yaş ortalarıdır.

13. Hematolojik bulgular • Aplastik kriz • Hemolitik kriz Splenik sekestrasyon krizi • Ağrılı (vazo-okluziv) kriz

14. Hematolojik olmayan bulgular 1. Gelişme geriliği 2. Kemik ve eklem anormallikleri • Ağrı • Salmonella enfeksiyonu • El-ayak daktilitis • Femur başı aseptik nekroz • Osteoporoz • Artropatiler 3. Genitoüriner • Renal papiller nekroz • Priapism 4. Karaciğer-dalak: • Otosplenektomi • Splenik sekestrasyon • Hepatomegali • Kolelithiazis 5. Kardiopulmoner • Kardiomegali • Kalbte üfürümler • Pulmoner infarktasyon: Akut Göğüs Sendromu 6. Santral Sinir Sistemi: • İnme • Konvulsiyonlar • Koma 7. Göz • Retinal hemoraji • Skleralarda ikter 8. Cilt: • Bacak ülserleri

15. Hemoglobinopati Tanısında Kullanılan Testler • Oraklaşma (sodyum metabisufit kullanarak) veya solubulite testi(konsantre fosfat tampon,hemolizat ajan ve sodyum ditiyonate kullanarak) testi • Elektroforez (selüloz asetat elektroforezi (pH 8.4) veya agaroz jel elektroforezi (pH 6.0-6.5), • İzoelektrik fokuslama • Yüksek basınçlı likit kromatografisi (HPLC) • DNA analizi

16. Hemoglobinlerin Göç Etme Paternleri

17. Prenatal Tanı • Birinci trimesterde koryon villustan veya ikinci trimesterde amniyosentezden elde edilen fetal DNA kullanılarak prenatal tanı yapılabilir. • Aynı zamanda: • preimplantasyon tanı • maternal kandaki fetal hücreler

18. Gebelikte Orak Hücre Hastalarının Takibi • Gebelik öncesi • Gebelik • Doğum • Doğum sonrası

19. Anne ve bebek için ilave risk faktörleri • Perinatal mortalite, prematüre doğum, fetal büyüme geriliği ve annede akut ağrılı kriz sayısında artış saptanmıştır. • Spontan düşük, hastanede yatma süresinde artış, anne ölümü, sezaryen ile doğum sayısında artış, infeksiyon, tromboembolik olaylar ve gebelik esnasında kanamalarda artış bildirilmiştir. • Bazı çalışmalarda preeklampsi ve gebelik ilişkili hipertansiyon oranlarında artış olduğu rapor edilmiştir.

20. OH kronik, hayat boyu süren bir durumdur ve gebe kalmayı planlayan kadınlar da dahil olmak üzere başvuran her hasta bilgilendirilmelidir. • Kronik hastalık komplikasyonlarının izlemi ve bilgi edinme amacıyla, bu hastalar en azından yılda bir defa hematoloji uzmanı tarafından kontrol edilmelidir. • Repredüktif plan ve kontraseptif seçimi düzenli ayaktan takiplerin bir parçası olmalıdır.

22. Gebelik planlayanlara verilecek bilgiler • Dehidratasyon, soğuk, hipoksi, aşırı efor ve stressin orak hücre kriz sıklığını arttırdığı, • Gebelikteki bulantı ve kusmanın dehidratasyona yol açtığı ve krizleri presipite edeceği, • Ağırlaşan aneminin riskleri, olabilecek krizlerin ve akut göğüs sendromun (ACS) artmış riskleri ve gebelik süresince artmış enfeksiyon riski (özellikle idrar yolu enfeksiyonu), • OH hastalığının bebeklere olası etkileri, • Kronik hastalık komplikasyonları için güncel değerlendirmenin gerekliliği.

23. Kronik hastalık komplikasyonları değerlendirmesi Ekokardiyografi ile pulmoner hipertansiyon taraması • OH'li hastalarda pulmoner hipertansiyon insidansı artmıştır ve artmış mortalite ile ilişkilidir. • ECHO’da triküspit geri akım hızının (tricuspit regurgiant jet velocity) 2,8 m/saniye’den fazla bulunması pulmoner hipertansiyonun bir göstergesidir.

24. Kan basıncı ve idrar analizi • hipertansiyon ve/veya proteinüriye sahip kadınları belirlemek amacıyla yapılmalıdır. Böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri

25. Retinal tarama • proliferatif retinopati özellikle HbSC’li hastalarda olmak üzere OH'li hastalarda sıktır ve görme kaybına yol açabilir.

26. Demir yüklenmesi için tarama • belirgin demir yükü olan kadınlarda gebelik öncesi agresif demir şelasyonu tavsiye edilebilir. Kırmızı hücre antikorları için tarama • alloimmünizasyon gecikmiş hemolitik transfüzyon reaksiyonları ve yenidoğan hemolitik hastalığı için risk oluşturabilir. Genetik tarama • OH'li hastaların eşleri mutlaka hemoglobinopati yönünden değerlendirilmelidir.

27. Antibiyotik proflaksisi ve immünizasyonun önemi • OH'li hastalar hipospleniktir ve özellikle N. menengitis, S.pneuomonia ve H. influenza gibi kapsüllü bakteriler ile enfeksiyon riskleri mevcuttur. • OH'li çocuklarda penisillin proflaksisinin yararına dair açık kanıtlar mevcuttur; fakat diğer yaşlardaki hastalarda veya gebe kadınlarda kullanılmasına dair yeterli kanıt mevcut değildir.

28. H. influenza ve meningokok aşısı tek doz olarak; önceden yapılmadıysa primer aşılamanın parçası olarak yapılmalıdır. • Pnömokok aşısı 5 yılda bir yapılmalıdır. • Hepatit B aşısı tavsiye edilmektedir ve kadının immün durumu gebelik öncesi belirlenmelidir.

29. Vitamin replasmanı • Folik asit (5 mg) günde tek sefer hem gebelik öncesi hem de gebelik süresince nöral tüp defekt riskini azaltmak ve artmış folat gereksimini karşılamak amacıyla verilmelidir. • OH'li kadınlarda gebelik dışında kronik hemolitik anemi folat eksikliği için risk oluşturduğundan günlük en az 1 mg dozunda önerilmektedir.

30. Gebelik öncesi gözden geçirilmesi gereken ilaçlar Hidroksiüre kullanılıyorsa gebe kalmadan 3 ay önce kesilmelidir. • OH veya başka bir endikasyonla hidroksiüre kullanan kadınların bir kısmının gebelik süresince ilaca devam ettiği ve bunlarda bebek üzerinde bir yan etki oluşmadığını gösteren raporlar da yayınlanmıştır. • Hidroksiüre kullanırken gebe kalan kadınlarda ilaç hemen kesilmeli ve yapısal bir anomali araştırmak amacıyla USG yapılmalıdır; fakat sadece hidroksiüre maruziyetinde terminasyon endike değildir. ACE inhibitörleri ve ARB’ler kesilmelidir. • anlamlı bir proteinürisi olan OH'li hastalarda (protein-kreatinin oranı 50 mg/mmol üzerinde) rutin olarak kullanılmaktadır.

31. Antenatal bakım • Antenatal bakım kadın doğum uzmanı, yüksek riskli antenatal bakım deneyimi olan ebe ve hematoloji uzmanından oluşan bir multidisipliner takım tarafından sağlanmalıdır. • Multidisipliner bakımdaki gelişmeler maternal ve fetal sonuçların düzelmesi ile ilişkili görülmektedir.

32. Afrika bölgesinde; OH ile ilgili bilgilendirme ve eğitme; beslenme durumunu geliştirme, sıtmadan korunma ve bakteriyel enfeksiyonların erken tesbitini içeren aktif prenatal yönetimin; OH ile ilişkili morbidite ve mortalite üzerine olumlu etkileri görülmüştür. • ABD’de ülke çapında 2000-2003 yılları arasında OH tanılı bütün gebeliklerin retrospektif verileri multidisipliner bakım uygulamaların sonuçları olumlu yönde etkilediğini göstermiştir.

33. Çoğu kadın gebelik öncesi bakım olmadan hamile kalmaktadır. Bu nedenle aşılama, aşırı demir birikimi incelemesi ve kırmızı hücre otoantikorların araştırılması antenatal dönemde en kısa sürede yapılmalıdır. • Canlı aşı doğumdan sonraya bırakılmalıdır.

34. Antenatal hemoglobinopati taraması • OHA’li hasta gebelik öncesi görülmedi ise; eşine de elektroforez yapılmalıdır. • Eş taşıyıcı ise • Prenatal tanı • Gebeliğin sonlandırılması (ideal olarak gestasyonun 10. haftasına kadar).

35. Pre-eklampsi riski artmış olan kadınlarda, aspirin duyarlılığı yoksa gebeliğin 12. haftasından itibaren düşük doz aspirin alması önerilmelidir. • OH'li hastalarda aspirinin pre-eklampsi riskini azalttığını gösteren bir kanıt bulunmamakla birlikte bu kadınlar muhtemelen pre-eklampsi gelişimi için artmış riske sahiptirler.

36. Gebelik süresince kullanılabilecek ilaçlar OH'li gebe kadınlarda venöz tromboembolizm riskinin arttığına dair bazı kanıtlar mevcuttur. • 1977-1989 yılları arasında Bahreyn’de maternal ölümleri inceleyen bir çalışmada OH'li kadınlarda ölümlerin 5/12’si pulmoner emboliye atfedilmiştir. Venöz tromboembolizm açısından riskli olduğu düşünülen gebelerde varis çorabı önerilmektedir. Hastalara hastanede yatışları süresince düşük moleküler ağırlıklı heparin kullanımı uygulanmalıdır.

37. Demir durumu değerlendirilmeli ve sadece demir eksikliği tespit edildiğinde demir replasmanı önerilmelidir. • NSAİİ’lar fetal gelişim üzerine olumsuz etkileri ile ilgili endişeler nedeniyle sadece 12 -28. haftalar arasında önerilmelidir. • Günlük folik asit alımı önerilmelidir

38. Antenatal dönemdeki ek değerlendirmeler • OH'li kadınlar sıklıkla düşük kan basıncına sahiptirler; bu nedenle kan basıncındaki artma eğilimi, hafif bile olsa dikkatlice takip edilmelidir. • Her vizitte proteinüri varlığı araştırılmalıdır. • Daha önceden bilinen proteinürisi veya renal bozukluğu olan kadınlar daha sık izlenmelidir. • İdrar yolu enfeksiyonu ve bakterüri insidansında artış olduğu göstermiştir, bu nedenle idrar analizi her vizitte yapılmalı ve orta akım idrarı aylık olarak kültüre gönderilmelidir.

39. Gebelikte ultrason takibi • Kadınlara gestasyonun 7-9. haftalarında viabilite yönünden USG görüntülemesi yapılmalıdır. • Rutin birinci-trimester görüntüleme gebeliğin 11-14. haftalarında yapılmalı ve anomali yönünden ayrıntılı görüntüleme gestasyonun 20. haftasında önerilmektedir. • Gebeliğin 24. haftasından sonra her 4 haftada bir seri fetal büyüme görüntülemesi önerilmektedir.

40. Gebelikte kan transfüzyonunun rolü • Gebelikte rutin profilaktik kan transfüzyonu önerilmemektedir. • Komplikasyonlardan dolayı exchange transfüzyon gerekiyorsa, gebelik döneminde de sürdürülmelidir. • Alloimmünizasyon OH’de sıktır ve hastaların %18-36’sında oluşur. • Rh subgrup ve Kell uyumlu kan transfüzyonu yapılmalı. • Transfüzyonda kullanılan kan CMV negatif olmalıdır.

41. Transfüzyon için kabul görmüş mutlak bir hemoglobin seviyesi yoktur ve karar klinik bulgularla birlikte verilmelidir. • Hemoglobinin 6 g/dl altına düşmesi veya bazal seviyeden 2 g/dl’den fazla azalması sıklıkla transfüzyon ihtiyacı için rehber olarak kullanılabilir.

42. Gebelik süresince akut ağrılı krizin optimal yönetimi • Ağrılı krizler gebelik süresince OH’nin en sık görülen komplikasyonudur, kadınların %27-50’si gebelik süresince ağrılı kriz geçirir ve bu hastane başvurularının en sık nedenidir. • Soğuk çevre, aşırı egzersiz, dehidratasyon ve stress gibi presipite edici faktörlerden kaçınmak önemlidir. • OH'li gebe kadınlarda ağrılı kriz yönetimini inceleyen randomize kontrollü çalışmalar yoktur; bu nedenle gebelerde akut ağrılı kriz tedavisi gebe olmayan kadınlara uygulanan öneriler takip edilerek yapılmalıdır.

43. Hasta değerlendirilip ve mümkün olan en kısa sürede ağrı tedavisine başlanmalı. • Analjezik ilacın etkiliği, hastalığın komplikasyonları ve hipoksi yönünden hasta düzenli bir şekilde monotirize edilmeli. • Oksijen inhalasyonu ağrının süresini etkilemez. • Yüksek doz kortikosteroid ciddi ağrının süresini azaltabilir, ancak bu ilacın kesildikten sonra ribaunt atakların görülmesi nedeniyle bu ilacın kullanımı sınırlıdır.

44. Hafif ağrılar sıklıkla dinlenme, oral sıvı ve parasetamol veya zayıf opioidler ile tedavi edilir. • NSAİİ’lar sadece gebeliğin 12-28. haftaları arasında kullanılabilir. • Basit analjezi ile ağrıları geçmeyen tüm kadınlar, ateşi olanlar, atipik ağrısı, göğüs ağrısı veya nefes darlığı semptomları olanlar hastaneye sevk edilmelidirler.

45. Sıvı alımı en az 60 ml/kg/24 saat olacak şekilde sağlanmalıdır, sıvı oral olarak da alınabilir; eğer kadının oral alımı yeterli değil ise inravenöz olarak da verilebilir. • Pre-eklampsili kadınlarda sıvı yüklenmesi riski mevcuttur. • Oksijen saturasyonu monitörize edilmelidir ve eğer oksijen saturasyonları hastanın bazalinin altına veya %95’in altına düşerse hastaya maske ile oksijen verilmeli ve bu uygulamayla yeterli oksijen saturasyonu sağlanamıyorsa hasta erkenden yoğun bakıma alınmalıdır.

46. Hasta enfeksiyon açısından değerlendirilmelidir. Hastanın ateşi varsa veya enfeksiyona dair yüksek klinik şüphe bulunuyorsa hastaya terapötik antibiyotik verilebilir. • Beyaz hücre sayıları OH'li hastalarda sıklıkla yükselir ve bu her zaman enfeksiyonu işaret etmez. • Hastaneye ağrılı krizle başvuran OH'li kadınlara tromboflaksi sağlanmalıdır.

47. Yatış Endikasyonu • Akut göğüs sendromu, pnömoni gibi anormal akciğer bulguları olanlar • Anormal nörolojik muayene bulguları olanlar • Ciddi infeksiyon bulguları olanlar • Dalakta sekestrasyon krizi olanlar • Aplastik krizi olanlar • Vazo- oklüziv ağrılı krizi olup, 4-6 saatte 2’den fazla opioid ilaç gereksinimi olanlar • Sıvı verilemeyen hastalar (örneğin kalp yetmezliği gibi) • Kesin tanı konulamayan hastalar

48. Opiatlar teratojenik değil ve konjenital malformasyon yapmaz. Ancak, fetal hareketlerinde geçici süpresyona ve fetal kalp atımında azalmaya neden olabilir. • Eğer anne gebeliğin geç dönemlerinde uzun süreli opiat tedavisi almış ise yenidoğanın opiat kesilme belirtileri açısından izlenmesi gerekir.

49. SICKLE CELL DISEASE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS:DIAGNOSIS, GUIDELINES FOR COMPREHENSIVE CARE,AND PROTOCOLS FOR MANAGEMENT OF ACUTE AND CHRONIC COMPLICATIONS. Mid-Atlantic Sickle Cell Disease Consortium (MASCC) Practice Guidelines Workgroupsponsored by the Mid-Atlantic Regional Human Genetics Network (MARHGN)