Spinální svalová atrofie

1. Spinální svalová atrofie MUDr. Jana Haberlová Ph.D. Klinika dětské neurologie 2.LF UK a FN Motol

2. Spinální svalová atrofie Postižení motoneuronu v předních rozích míšních → progredující svalová slabost s maximem v oblasti pletenců DK. Vrozené onemocnění(incidence 1: 20 000). Kauzálně zatím neléčitelné onemocnění.

3. Diagnostika SMA Klinický obraz : hypotonie, svalová slabost s maximem v oblasti pletenců hlavně DK, snížené až vyhaslé reflexy. (Není porucha čití.) Nástup obtíží možný již od časného kojeneckého či dokonce od novorozeneckého věku, nebo naopak až v dospělosti. Nástup obtíží koreluje s tíží fenotypu.

4. Klasifikace SMA Dle klinického obrazu: Typ I : počátek obtíží do 6 měsíců věku; nikdy nesedí (Werdnig-Hoffman) Typ II : počátek obtíží před 18.měsícem věku ; nikdy se nepostaví a samostatně nechodí Typ III: počátek po 18. měsíci věku (Kugelberg- Welanderová); schopen samostatné chůze Typ IV: počátek až v dospělosti (2.-3.dekáda věku)

5. SMA typ I (Werdnig-Hoffman) Až 35 % všech SMA. Generalizované hypotonie, při posazování neudrží hlavu v ose těla, slabý pláč i kašel. Poruchy polykání, obtíže s polykáním stravy. 13.měsíční kojenec SMA I Klinicky mohou být patrné tzv. fascikulace jazyka. Rizikem jsou dechové obtíže – paradoxní dýchání.

6. SMA typ II Až 45 % všech SMA. Opožděný PMV – někteří pacienti jsou schopni se sami posadit, někteří jen stabilní v sedě, sedí bez opory. Někteří pacienti i schopni stoje s oporou, nejsou však schopni samostatné chůze. Občasný klidový třes prstů HK. 7 letý chlapec SMA II Obtíže s příjmem stravy. Obtíže při polykání,hraniční přibývání na váze. Obtíže s vykašláváním. Noční hyposaturace. Časté kyfoskoliosy Th páteře. Občasný rozvoj kontraktur DK.

7. SMA typ IIIKugelberg Welanderová 8 % všech forem SMA. Pacienti dočasně schopni samostatné chůze, ztráta samostatné chůze je variabilní – od školního věku až po dospělost. Skoliosa Th páteře. Bolesti svalstva pletence DK. Respirační obtíže.

8. SMA typ IV Počátek obtíží až v dospělosti ( mezi 2.-3.dekádou věku). Respirační obtíže nebývají.

9. Atypické formy SMA Často sdruženy s jinou abnormitou • paresa bránice • kloubní kontraktury (artrogryposis) • distální svalová slabost (dSMA) • pontocerebelární degenerace U těchto forem není příčinnou mutace SMN1 genu.

10. Diagnostika SMA Biochemie krve: svalové enzymy jen mírně zvýšené (CK max 5x, myoglobin, AST, ALT, LDH). Elektromyografie (EMG): nález vysokých AP s prodlouženou dobou trvání AP. Diferenciální diagnostika myopatií, mystenického sy,..

11. Diagnostika SMA Genetika: Dědičné onemocnění s AR typem dědičnosti – 2.nejčastější AR onemocnění (po cystické fibrose). 95 % SMA - mutace SMN1 genu (5q 13) 93 % delece SMN1 genu (dg MLPA) 2% bodové mutace SMN1 genu 5% SMA – mutace v jiném genu Při genetickém potvrzení přenašečství vlohy pro SMA možnost prenatální event. preimplantančí diagnostiky.

12. Diagnostika SMA MRI mozku, míchy: k vyloučení sdružených poruch; při zvažování jiné příčiny (metabolické vady,..) Svalová biopsie: Potvrdí neurogenní lezi svalu. Indikuje se zcela výjimečně, jen při diagnostických rozpacích.

13. Diagnostika SMA Klinický obraz, biochemie EMG Genetické vyšetření MRI mozku, míchy Svalová biopsie Širší diferenciální diagnostika – metabolické vady,…

14. Patogenese SMA Porucha motoneuronu v předních rozích míšních. 95% pacientů s SMA mutace v SMN1 genu→ SMN (survival motor neuron) protein, který je potřebný pro zachování motoneuronu. - v 90 % produktem SMN1 genu (delece 7. a 8.exonu nebo bodové mutace SMN1 genu → vzniká nestabilní protein s rychlou degradací - v 10 % produktem SMN2 genu ( téměř identický s genem SMN1; variabilita v populaci - až 10% populace nemá kopii SMN2 genu). Byla zjištěna vazba mezi počtem kopií SMN2 genu a tíži fenotypu, avšak nelze dle počtu kopií SMN2 genu predikovat tíži fenotypu. 5 % SMA není kauzální změna v SMN1 genu, ale v jiném genu.

15. Péče o pacienty a jejich rodiny Multidisciplinární péče: Pediatr Rehabilitační lékař – fyzioterapeut - ortoped Dětský neurolog Pneumolog Genetik

16. Rehabilitace a ortopedická péče Rehabilitace: Pravidelné kondiční cvičení, protahování a prevence kontraktur, dechová rehabilitace. Lázeňská péče. Ortopedická péče: korekce kontraktur svalů (ortesy), subluxace kyčlí, korekce skoliosy (přítomná u více jak 50%).

17. Péče o plicní funkce Klinické obtíže: • poruchy odkašlávání - opakované respirační infekty • noční hypoventilace - poruchy spánku, noční pocení, ranní bolest hlavy, poruchy koncentrace během dne Léčba: dechová rhb, inhalace, dechová podpora (denní hyperkapnie), tracheostomie. Prevence: očkování, úprava režimu při GER,… Vyšetření - peak flow, spirometrie, klidová saturace (94%). Riziko dechových obtíží při anestezii.

18. Nutriční péče Klinické obtíže: • poruchy polykání • GER • chronická zácpa Th: úprava konzistence stravy, přizpůsobení množství stravy, PEG.

19. Léčba SMA Zvýšení exprese SMN2 genu→ zvýšit produkci SMN proteinu. Inhibitory HDAC (histon deacetylasy). k.valproová, fenylbutyrát, natrium butyrát, hydroxyurea, benzamid M344, kyselina suberoylanilid hydroxamová (SAHA)

20. Proběhlé studie léčby SMA • Valproate may improve strength and function in patients with type III/IV spinal muscle atrophy; Conrad C et al, Neurology 2006 – zlepšení svalové síly při th VPA, 7 dospělých pacientů. • Phase II Open Label Study of Valproic Acid in Spinal Muscular Atrophy (K J. Swoboda et al,2009) – signifikantní zlepšení svalové síly u pacientů do 5 let věku. • A Trial of Hydroxyurea in Spinal Muscular Atrophy type I (Thaiwan, 2009) zlepšení svalové síly po 8 tý th.

21. Výzkum SMA • Vývoj nových zvířecích modelů pro SMA • In vivo léčebné testy na zvířecích modelech, jejich bezpečnost a proveditelnost • Klinické studie nových biomarkerů SMA a jejich validita • Vývoj testů monitoraci množství SMN proteinu

22. Budoucí možnosti léčby SMA SMN protein se pravděpodobně degraduje pomocícyklu ubiquitin-proteazom. Inhibitory proteazomůmohou být dalším potencionálním léčebnýmprostředkem.

23. Budoucí možnosti léčby SMA Látky s neuroprotektivním vlivem • Gabapentin • Riluzol • Anti-apoptotické látky • Trofické faktory

24. Budoucí možnosti léčby SMA • Kmenové buňky ? Genová terapie ?

25. Probíhající studie • www.clinicaltrials.gov – 24 probíhajících studií s tématem SMA

26. Probíhající studie léčby SMA • Pilot Study of Growth Hormon to Treat SMA Typ II and III Freiburg Cíl: potvrzení zlepšení svalové síly při podání Somatotropinu s.c. 8 měsíců versus placebo Předpokládané zveřejnění výsledků r . 2009 ?– výsledky zatím nepublikovány

27. Probíhající studie léčby SMA • Multi-Center Trial of Valproic Acid and Carnitine in Infants with Type I Spinal Muscular Atrophy (CARNI-VAL Type I trial). Utah. Cíl: monitorace bezpečnosti léčby VPA a karnitinem a návrh hodnocení efektu léčby. Předpokládané zveřejnění výsledků r. 2011.

28. Probíhající studie léčby SMA • Valproic Acid in Ambulant Adults With Spinal Muscular Atrophy (VALIANTSMA) Utah. Cíl: potvrdit efekt VPA (th 6 měsíců) Předpokládané datum zveřejnění výsledků: 12/2010.

29. Probíhající studie léčby SMA • Study to Evaluate Sodium Phenylbutyrate in Pre-symptomatic Infants With Spinal Muscular Atrophy (STOP SMA) Utah Cíl: potvrdit efekt PBE (th 18-24 m) u presymptomatických pacientů. Předpokládaný datum zveřejnění výsledků 12/2011

30. Probíhající studie léčby SMA • A Trial of Hydroxyurea in Spinal Muscular Atrophy II,III Thaiwan Cíl: potvrdit efekt th, 60 pacientů SMA typ II,III Předpokládané datum zveřejnění výsledků 2010

31. Probíhající studie léčby SMA • Study to Evaluate the Efficacy of Riluzolein Children and Young Adults With Spinal Muscular Atrophy (SMA) (ASIRI) Paříž. Cíl: zlepšení kvality života, VC, motorických fcí, NU. Th 24 měsíců. Předpokládané datum zveřejnění výsledků r. 2010.

32. Probíhající studie léčby SMA • Development of iPS (induced pluripotent stem) From Donated Somatic Cells of Patients With Neurological Diseases Jeruzalém Cíl: získat iPS s kůže nebo vlasových folikulů dárců Předpokládané datum zveřejnění výsledků r.2013.

33. Cíl • Lokální centrální databaze • Návaznost na mezinárodní projekty – Treat NMD

34. Děkuji za pozornost. Děkuji spolupracovníkům: Pediatrická klinika 2.LF UK a FNM Prof.MUDr. Pohunek Petr MUDr.Svobodová Tamara CSc. Ústav biologie a lékařské genetiky 2.LF UK a FNM Doc. MUDr. Maříková Táňa RNDr.Hedvičáková Petra Klinika rehabilitace 2.LF UK a FNM MUDr.Demuthová Zorka Dětská a dospělá ortopedie a traumatologie 2.LF UK a FNM MUDr. Smetana Pavel