Ventilatörle İlişkili Pnömoni TEDAVİ

1. Ventilatörle İlişkili PnömoniTEDAVİ Doç Dr Can Sevinç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı ve Dahili Yoğun Bakım Ünitesi İzmir

2. Tanı veya ön tanımız VİP düşündürüyor ise • gecikmeden uygun empirik tedavi başlanmalıdır

3. Empirik tedavi seçimi American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

4. Çok ilaca dirençli patojen riski • Son üç ay içinde antibiyotik tedavisi, • 5 gün veya daha fazla süreden beri hastanede yatıyor olma, • O yoğun bakım veya hastanede yüksek antibiyotik direnç oranları, • Bağışıklığı baskılayıcı hastalık veya tedavi öyküsü • Sağlık personeli ile ilişkili risk faktörlerinin varlığı • son 3 ay içinde 2 veya daha daha fazla gün hastanede yatma öyküsü, • bakımevinde yaşıyor olma, • evde infüzyon tedavisi öyküsü – antibiyotik dahil, • 30 gün içinde kronik diyaliz, • evde yara bakımı öyküsü, • evde çok ilaca dirençli patojeni olan birey öyküsü American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

5. Çok ilaca dirençli patojen riskiTTD rehberi • (P. aeruginosa, Acinetobacter spp., S. maltophilia, MRSA) • 10-15 gün içerisinde geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, • uzamış mekanik ventilasyon (>6 gün), • acil intübasyon, • 10 mg/günden yüksek dozda prednizona eşdeğer steroid kullanımı

6. Erken HKP veyaÇok ilaca dirençli etken riski olmayanDar spektrumlu antibiyotik verilebilecek olgular • Potansiyel patojenler; • Streptococcus pneumoniae • Haemophilus influenzae • MSSA • Antibiyotik duyarlı enterik gram-negatif basiller veya Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter türleri, Proteus türleri ve Serratia marcescens • Önerilen antibiyotikler; • 1. Seftriakson veya • 2. Levofloksasin, Moksifloksasin, Siprofloksasin veya • 3. Ampisilin/sulbaktam American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

7. Çok ilaca dirençli patojenlere yönelik geniş spektrumlu antibiyotik verilecek olgular • Potansiyel patojenler; • Bir önce verilen patojenler yanında çok ilaca dirençli patojenler: • Pseudomonas aeruginosa, • Klebsiella pneumoniae (ESBL +) • Acinetobacter türleri, MRSA, L. pneumophila American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

8. Önerilen kombine tedaviler • antipsödomonal sefalosporinler (sefepim, seftazidim) veya • antipsödomonal karbapenem (imipenem veya meropenem) veya • beta laktam/beta laktamaz inhibitörü (piperasilin-tazobaktam) artı • antipsödomonal florokinolon (siprofloksasin veya levofloksasin) veya • aminoglikozit (amikasin, tobramisin ya da gentamisin) artı • Linezolid, teikoplanin veya vankomisin American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

9. Önerilen kombine tedaviler • Eğer ESBL+ bir etkenden şüpheleniliyor ise (Klebsiella pneumoniae veya Acinetobacter türleri gibi) • bir karbapenem seçilmesi uygun olur. American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

10. Önerilen kombine tedaviler • Eğer Legionella pneumophila’dan şüphe ediliyor ise; • kombinasyon tedavisinde aminoglikozit yerine • bir makrolid (örneğin azitromisin IV) veya • bir florokinolon (siprofloksasin veya levofloksasin) seçilmelidir. American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

11. Önerilen kombine tedaviler • MRSA için risk faktörleri var veya MRSA’dan kuşkulanılıyor ise veya o merkezde etken olarak MRSA ile sık karşılaşılıyor ise • kombinasyon tedavisine • linezolid, • teikoplanin veya • vankomisin eklenmelidir. American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

12. Scott T. Micek, et al. Optimizing antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Pharmacotherapy 2006; 26: 204–213

13. Başlangıç empirik tedavide kullanılabilecek ilaçların dozları *Normal karaciğer ve böbrek fonksiyonu olanlardaki dozlardır **Gentamisin ve tobramisin kan düzeyi 1 mikrogram/ml’nin altında, amikasin için 4-5 mikrogram/ml’nin altında olmalıdır. ***Vankomisin kan düzeyi 15-20 mikrogram/ml olmalıdır.

14. Başlangıç empirik tedavi için antibiyotik seçiminde temel nokta; olası patojen çok ilaca dirençli (ÇİD) ? • Hastaneye yatıştan sonraki ilk 4 günde başlayan “erken” ve 4 günden sonraki “geç” hastane kökenli pnömoni ayrımı yapılsa da bir çok olgu son zamanlardaki bir hastane yatışı sonrası ya da bakım evi, diyaliz merkezi gibi sağlık kurumlarından hastaneye başvurmaktadırlar. • Bu olgular pnömoni başlangıç zamanına bakılmaksızın ÇİD patojenlerle gelişmiş olabilecek pnömoni olguları olarak sınıflandırılmalıdır. • Hastaneye yatıştan 5 günden sonra gelişmiş pnömonilerde de bu durum (ÇİD patojenle infeksiyon riski) söz konusudur.

15. Empirik tedavi uygun seçilmezse • Antibiyotik direncinde artış • Mortalitenin artması Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis 2000; 31: S131–S138. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462–474. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122: 262–268.

16. 490 VİP olgusu • 214’ünde (%43) • ya kültürde, “seçilen antibiyotiklere dirençli patojenlerin üretilmesi” ya da • “klinik olarak tedavi yanıtının yetersiz olması” nedeniyle • başlangıç antibiyotik rejiminin modifiye edilmesi gerekmiş • Mortalite; başlangıç empirik tedaviyi sürdürenlerde, tedavi değişikliği gerekenlere göre belirgin düşük • %16.2’ye karşılık %24.7; p=0.034 Alvarez-Lerma F, ICU-acquired Pneumonia Study Group. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. Intensive Care Med 1996; 22: 387–394

17. 0.007

18. Empirik tedaviye erken başlama • Mortalite üzerine etkili çok önemli bir faktör. • Uygun empirik tedavi başlanan olgularda; • Tedaviye geç başlananlarda (24 saat sonrası) • mortalite, erken başlananlara göre anlamlı olarak daha yüksek • %69.7’ye karşılık %28.4 Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122: 262–268.

19. Empirik tedaviye erken başlama • Başlangıç antibiyotik tedavisinde gecikme, VİP mortalitesinde artış yanı sıra, • sepsis mortalitesinde artış, • VİP tedavi maliyetinin artması ve • VİP hastanede kalış süresinde uzama ile de ilişkili Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, et al. Impact of the outcome of adequate empirical antibiotherapy in patients admitted to the ICU for sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 2742–2751. Leone M, Bourgoin A, Cambon S, Dubuc M, et al. Empirical antimicrobial therapy of septic shock patients: adequacy and impact on the outcome. Crit Care Med 2003; 31: 462–467.

20. Başlangıç antibiyotik tedavisi uygun olmayan olgular • daha sonra kültür sonuçlarına göre yeniden düzenleme yapılsa da • uygun olmayan başlangıç antibiyotik tedavisi ile ilişkili yüksek mortalite riski azaltılamıyor ! Alvarez-Lerma F, ICU-acquired Pneumonia Study Group. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. Intensive Care Med 1996; 22: 387–394. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111: 676–685. Gerbeaux P, Ledoray V, Boussuges A, Molenat F, et al. Diagnosis of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients: repeatibility of the bronchoalveolar lavage. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 76–80.

21. VİP’ye en sık neden olan patojenler • P. aeruginosa • Acinetobacter türleri • K. pneumoniae • Enterobacter türleri ve • MRSA • bu etkenler başlangıç empirik tedavide dikkate alınmalı ve • mutlaka kombine antibiyotik rejimleri seçilmelidir

22. Etken olarak Pseudomonas olasılığı olan olgularda • Bir antipsödomonal beta laktam ile • “ya bir antipsödomonal kinolon” • ya da “bir aminoglikozid” • Kombinasyonu yapılmalıdır.

23. Bu gruplardan antibiyotiklerin seçiminde • ünitenin o antibiyotiklere karşı lokal direnç ya da duyarlılık durumu • yan etkiler • son zamanlarda (son iki haftada) kullanılanantibiyotikler ve • antibiyotiklerin ekonomik maliyetleri göz önüne alınmalıdır.

24. Her hastane ve yoğun bakımın • etken dağılımları • antibiyotik direnç ve duyarlılık durumları • sık sık güncellenerek - monitorize edilmeli • antibiyotik seçiminde bu verilerden yararlanılmalıdır.

25. Her yoğun bakım; • Sık görülen lokal patojenlerini • Bunların direnç ve duyarlılık durumlarını ve • ÇİD etken için risk faktörlerini belirleyip; • bu etkenlere yönelik “en uygun antibiyotik kombinasyon rejimlerini” oluşturmalıdır.

26. Lokal mikrobiyolojik veriler temelinde, • Genel farmakolojik prensiplerin de göz önüne alınarak • kompüterize sistemlerin kullanıldığı “antibiyotik tedavi rehberleri” de yararlı olabilir Evans RS, Pestotnik SL, Classen DC, Clemmer TP, et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other antiinfective agents. N Engl J Med 1998; 338: 232–238.

27. Ülkemizde Türk Toraks Derneği’nin öncülüğünde hazırlanmış olan rehber de empirik antibiyotik seçiminde yardımcı Solunum Sistemi İnfeksiyonları Çalışma Grubu - Hastane Kökenli Pnömoniler Alt Çalışma Grubu. Toraks Derneği Erişkinlerde Hastane Kökenli Pnömoni Tanı ve Tedavi Rehberi 2002. Toraks Dergisi 2002; 3: Ek 4: 1-13

28. Uygun bir tedavi için sadece uygun antibiyotiğin seçimi değil, • bunun yanında uygun doz, • uygun uygulama yolu (intravenöz, oral, aerosol) seçilmelidir.

29. Antibiyotiklerin farmakokinetik özellikleri gereği bazı antibiyotikler akciğer dokusunda daha yüksek düzeylere ulaşabilirler. • Örneğin birçok beta laktam antibiyotik akciğer dokusunda serum düzeylerinin %50’si kadar konsantrasyonlara ulaşır. • Buna karşın florokinolonlar ve linezolid bronşiyal sekresyonlarda serum konsantrasyonları veya daha yüksek düzeylere ulaşabilmektedir.

30. Antibiyotiklerin etki mekanizmaları; • doz şemalarını, • etkinliğini ve • toksisitesini etkilemekte

31. Aminoglikozidler ve kinolonlar gibi antibiyotikler bakterisidal konsantrasyonlara ulaşsalar bile; • daha yüksek konsantrasyonlarda • daha hızlı ve etkili bakterisidal etki gösterebilmektedirler.

32. Vankomisin ve beta laktam antibiyotikler bakterisidal olsalar da; • daha çok “zamana bağlı” etkili olmakta, • bakterilerin MIC değerlerinin üzerindeki konsantrasyonda ne kadar uzun süre kalırlarsa • o kadar çok bakterisidal etki göstermektedirler.

33. PAE postantibiyotik etki • antibiyotiklerin; • bakterilerin MIC değerlerinin altındaki kan düzeylerinde de • bakterileri öldürme yeteneklerini sürdürüyor olmasını ifade eder.

34. Gram negatif basiller için aminoglikozidler ve kinolonlar uzamış PAE gösterirler.

35. Beta laktam antibiyotikler; gram negatif bakteriler üzerine • ya kısa PAE’leri vardır • ya da hiç PAE göstermezler. • Bunun bir istisnası karbapenemler’dir. • Karbapenemler “özellikle P. aeruginosa başta olmak üzere” gram negatif bakterilere karşı PAE’ye sahiptirler.

36. Beta laktam antibiyotikler • MIC bağımlı bakterisidal etkili olup, • PAE’leri çok kısıtlıdır. • Bu da; • sık uygulamayı (kısa doz aralığı) veya • sürekli infüzyon yapmayı gerekli kılar.

37. Kinolonlar ve aminoglikozidler • PAE’leri nedeniyle daha seyrek doz aralığı ile uygulanabilmektedirler. • Konsantrasyon bağımlı öldürme özellikleri; başlangıç serum konsantrasyonlarının yüksek tutulmaları durumunda daha etkili olmalarını sağlamaktadır. • Bu nedenle günde tek veya iki doz uygulama ile • hem daha yüksek başlangıç konsantrasyonu sağlanmakta • hem de PAE elde edilmektedir

38. Tüm VİP olgularında tedaviye intravenöz yolla başlanmalıdır • tedaviye iyi yanıt elde edildikten sonra • oral veya enteral yola geçilebilir.

39. Kinolonlar ve linezolid’in • intravenöz formlarına yakın biyoyararlanım gösterebilen oral formları mevcut • iyi klinik yanıt elde edilen ve gastrointestinal traktusu sağlam olan hastalarda oral tedaviye geçiş daha kolay olmaktadır.

40. Alt solunum yollarına antibiyotiklerin penetrasyonunu arttırmak için lokal instilasyon veya aerosolizasyon ile antibiyotikler lokal yolla uygulanabilmektedir. • Geçmişte bu amaçla aminoglikozidler ve polimiksin B kullanılmıştır. Hamer DH. Treatment of nosocomial pneumonia and tracheobronchitis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa with aerosolized colistin. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 328–330. Brown RB, Kruse JA, Counts GW, Russell JA, et al. Endotracheal Tobramycin Study Group. Double-blind study of endotracheal tobramycin in the treatment of gram-negative bacterial pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 269–272.

41. Bir prospektif randomize çalışmada • Standart VİP tedavisinde ek olarak; • lokal yolla (instile edilerek) tobramisin kullanılmış ve plasebo ile karşılaştırıldığında • klinik seyir üzerine etkili olmadığı • ancak mikrobiyolojik eradikasyon oranları’nın daha yüksek olduğu bulunmuştur Brown RB, Kruse JA, Counts GW, Russell JA, et al. Endotracheal Tobramycin Study Group. Double-blind study of endotracheal tobramycin in the treatment of gram-negative bacterial pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 269–272.

42. VİP tedavisinde lokal yolla (aerosolize ya da instilasyonla) antibiyotik kullanımının yararlı olabileceği söylenemez • Aksine; • bronkospazma yol açabilmesi, • dirençli organizmalarla pnömoni riskini artırmaları söz konusudur

43. Neden kombine tedavi • Sinerjik etki elde etmek • Direnç gelişimini engellemek

44. ÇİD etkenlerin olası olduğu VİP olgularında, • spektrumu geniş tutup, • uygun olmayan tedavi riskini en aza indirgemede de kombinasyon tedavisi gerekli olmaktadır. • Kombinasyon rejiminin belirlenmesinde seçilecek ajanların birbirine antagonist etkili olmamasına dikkat edilmelidir.

45. Gram negatif bakteriler için seçilecek kombinasyon rejimi • beta laktam antibiyotiklere eklenen • kinolon veya aminoglikozidlerden birini içermelidir. Fowler RA, Flavin KE, Barr J, Weinacker AB, et al. Variability in antibiotic prescribing patterns and outcomes in patients with clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest 2003; 123: 835–844.

46. Kinolonlar akciğer dokusuna aminoglikozidlerden daha iyi penetre olma özelliği taşısalar ve daha düşük nefrotoksisite etkisine sahip olsalar da, • aminoglikozid içeren kombinasyonların daha başarılı klinik sonuçlar sağladığı gösterilmiştir. Fowler RA, Flavin KE, Barr J, Weinacker AB, et al. Variability in antibiotic prescribing patterns and outcomes in patients with clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest 2003; 123: 835–844.

47. Monoterapi – kime? • Sadece, • başlangıçta mikrobiyolojik kültür sonuçları ile kanıtlanmış gram pozitif bakteriler (seftriakson) • MRSA ile gelişmiş VİP, • hafif hastane kökenli pnömoni olgularında (siprofloksasin) monoterapi ile tedavi denenebilir Singh N, Rogers P, Atwood CW, Wagener MM, Yu VL. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit: a proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 505–511. Fink MP, Snydman DR, Niederman MS, Leeper KVJ, et al. Severe Pneumonia Study Group. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, randomized, doubleblind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem–cilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 547–557.

48. Monoterapi uygulanma kararı verilen veya gereken olgularda, • o antibiyotik için minimal inhibitör konsantrasyon (MIC) değerinin ve • eğri altı alanın (AUC) hesaplanması • tedavi başarısını artırır Schentag JJ, Birmingham MC, Paladino JA, et al. In nosocomial pneumonia, optimizing antibiotics other than aminoglycosides is a more important determinant of successful clinical outcome, and a better means of avoiding resistance. Semin Respir Infect 1997; 12: 278 – 293.

49. Uygun tedavi verildiğinde genellikle ilk 6 günde klinik parametrelerde anlamlı düzelme elde edilmekte • Özellikle PaO2/FiO2 oranında düzelmenin gösterilmesi klinik yanıtı göstermede değerli Luna CM, Blanzaco D, Niederman MS, Matarucco W, et al. Resolution of ventilator-associated pneumonia: prospective evaluation of the clinical pulmonary infection score as an early clinical predictor of outcome. Crit Care Med 2003; 31: 676–682.

50. Tedaviye yanıtın izlenmesi • Lökosit sayımı • CRP • Sedimentasyon hızı • PaO2 / FiO2 oranı • Akciğer grafisi • Ateş kontrolü • Sekresyonların pürülansının azalması