Tratamiento sistémico del carcinoma de células renales metastasico

1. Tratamiento sistémico del carcinoma de células renales metastasico Glenn S. Kroog Robert J. Motzer

2. CCR • 30% con enfermedad metastasica al momento del diagnostico • 40% de los pacientes con tumores localizados desarrollan recidivas

3. Tumorigénesis del cáncer de células renales • 1993 -> gen supresor de tumores VHL • CCR esporádicos y hereditarios se asocian con la inactividad del gen VHL • Marca proteínas con ubiquitina para que sean degradadas • Factor inducible de hipoxia 1α (HIF-1α) • Factor inducible de hipoxia 2α (HIF-2α)

4. Tumorigénesis del cáncer de células renales • Factor inducible de hipoxia HIF • También regulado por vías de los factores de crecimiento y adhesión celular (enzima mTOR) • Vías de las proteínas cinasas activadas por Ras-Raf-mitógenos • Vía del fosfatidilinositol 3-cinasas –AKT-mTOR

6. Tumorigénesis del cáncer de células renales • En hipoxia o inactividad de VHL aumentan los niveles de HIF • Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) • Receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) • Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) • Transportadores de glucosa (p.ej., GLUT-1) • Factor de crecimiento transformante-α (TGF- α) • Eritropoyetina

8. Tumorigénesis del cáncer de células renales • VEGF, PDGF… • Angiogénesis • Proliferación celular

10. Quimioterapia citotóxica • Tasas de respuesta inferiores al 15%

11. Inmunoterapia • Años 80 • Interferón e IL-2 • Respuestas del 12% • 8.9% parciales • Mortalidades del 4% relacionadas al tratamiento • Amento de permeabilidad vascular

12. Trasplante de células madre alogénicas • Estudios pequeños • Tasa de respuesta variables 0-57% • Mortalidad relacionada con el tratamiento 0-40%

13. Tratamiento dirigido • Inhde receptores de tirosina cinasa (ITC) • Anticuerpos contra factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) • Inh de la DINA de rapamicina de mamíferos (mTOR)

15. Sunitinib • Aprobado por la FDA en el 2005 • Inh oral del receptor 2 de VEGF y del receptor β PDGF • 50 mg diarios por 4 sem con 2 sem de descaso • 40% respuesta parcial • 27% enfermedad estable por 3 meses • 8.7 meses tiempo de progresión

17. Sorafenib • Aprobado por la FDA en el 2006 • Inh receptores de VDGF y PDGF • 400mg bid vo 24 sem • 11% respuesta parcial • 74% de enfermedad estable?? • Mejoría con dosis de 600mg bid vo

18. Bevacizumab • Se fija a todas las isoformas principales de VEGF-A y las neutraliza • No monoterapia • No tratamiento de primera línea • Tratamiento combinado

20. Inh de la diana de rapamicina en mamíferos • Temsirolimus • Everolimus

21. mTOR • Enzima implicada en la regulación de las respuestas celulares a nutrientes y factores de crecimiento • Regulador de crecimiento y proliferación celular • Control de la traducción de mRNA • Puede regular la expresión y función de HIF-1α

22. Temsirolimus • Aprobado por la FDA en el 2007 • Supervivencia promedio de en ptes de mal pronostico • Se requieren mas estudios tx de primera línea en ptes de mejor pronostico (riesgo medio o bajo) • Bajas tasas de respuesta

24. Everolimus • Vía oral • Estudios pequeños

25. Tratamientos combinados • Aumento de las toxicidades

26. Ninguno se asocia con tasas de supervivencia libre de progresión a largo plazo