620 likes | 952 Views
Komplex öröklődés. Dr. habil . Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014. Kromoszómális betegségek Monogénes megbetegedések Poligénes megbetegedések Szomatikus sejtek genetikai elváltozásai Mitochondriális betegségek. Nemre korlátozódó öröklődés
E N D
Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014.
Kromoszómális betegségek • Monogénes megbetegedések • Poligénes megbetegedések • Szomatikus sejtek genetikai elváltozásai • Mitochondriális betegségek
Nemre korlátozódó öröklődés az adott bélyeg mindkét nem genotípusában jelen van, de csak az egyik nemben expresszálódik. Pl. szőrzet, menstruáció, medence méret
X X X X X X X Y Y Y X X • Részleges nemhez kötöttség X és Y krsz. pszeudoautosomális régiói közötti crossing over
Nem által kontrollált öröklődésAz adott jelleg mindkét nemben megjelenik de különböző módon és mértékben Normális bélyegek: Hang mélység-magasság Kopaszodás KK+ K+K+ Betegségek: Köszvény 80% Ffi Nyúlajak-farkastorok Anencefália - Nők Spinabifida Ffi-kopasz (androgének) Nő – norm. Ffi és Nő - kopasz
Fenotípus=Genotípus +Környezeti hatások Poligénes – több gén felelős a jelleg kialakításáért Multifaktoriális – több gén + környezeti hatások
Genetikai meghatározottság vizsgálata Családfa-analízis A betegség előfordulási gyakoriság összehasonlítása családon belül és a populációban Örökletesség (Hereditabilitás) A betegség kialakulásáért felelős genetikai faktorok és környezeti faktorok aránya Iker-vizsgálatok Kvantitatív jellegek Concordancia-discordancia Környezeti hatások – szétválasztott ikrek
Családfa-analízis fő szempontjai • Vertikális – horzontális dimenziók • Szülők • Biokémiai – Immunológiai markerek • Molekuláris genetikai markerek • A betegség típusa • Speciális szempontok • Ikrek • Vérrokonok közötti házasságok • Ragadvány nevek • Etikai kérdések
x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Heritabilitás Szabad párválasztás Beltenyésztés Utódok testsúlya Utódok testsúlya Anya testsúlya Anya testsúlya
b r h2= Heritabilitás b = gén-frekvencia r = rokonsági fok (1/2; 1/4; 1/8)
Populáció eloszlása Nagyhatású – major – gének „diszkontinuus” eloszlás Kishatású – minor – gének „kontinuus” eloszlás
Monogénes öröklődés: 1 gén Major génes Minőségi jellegek öröklődése Poligénes öröklődés: Több gén Minor génes Mennyiségi jellegek
Poligénesen öröklődő tulajdonságok eloszlása Normál-eloszlás: nincsenek jól elkülönülő fenotípusok (pl. testmagasság) Diszkontinuus: jól megkülönböztethetők egyes fenotípus-beli eltérések (pl. diabetes)
Mentális kor IQ = Testi kor Minor gének – Normál eloszlás • Testmagasság • Testsúly • IQ • Vvt. méret • Vérnyomás
Test- magas- ság - Fiú Testmagasság -Apa Testmagasság • Testmagasság – (<10 gén) – környezeti hatások - ld. akceleráció Apa – Fiú testmagasság viszonya számított mért Eloszlás 2 gén esetén
Testsúly Gének Környezeti tényezők Pl. táplálkozás Hasonlóság: utód /anya > utód /apa
A bőrszín öröklődése (1) 1913 Davenport 2 feltételezett gén: A – fekete; B - fehér Több bőrszín mint amennyi számított variáció !
Bőrszín öröklődése (3) A bőr színét befolyásoló tényezők: melanin, hemoglobin, karotin tartalom Egyéb tényezők: UV megvilágítás intenzitása kapillárisok denzitása és dilatáltságuk foka Genetikai háttér: Melanintartalom - 3-6 gén - 12< allél - nincs domináns allél (!)
Diszkontinuusan öröklődő poligénes jelleg/betegség Congenitális (veleszületett) malformációk: Nyúlajak, Farkastorok Csípőficam Veleszületett szívhiba Velőcső-defektusok Pylorus-stenosis
Számos felnőttkori betegség poligénes / multifaktoriális: Rheumatoid arthritis Epilepsia Gyomorfekély Schizophrenia Diabetes mellitus Mániás-depresszió Magas-vérnyomás bet.
Ikrek Egypetéjű Kétpetéjű 1 ikerszülés / 80 szülés Frekvencia eltérő egyes populációkban: Pl. USA 1.1 - 1.2% Európa 1.4 - 1.6% Nigéria 2.2 - 4.5% DE: Japán 0.4 – 0.7% Befolyásoló tényező: anya kora 35-40 éves
Egypetéjű, monozygotikus ikrek: • Egy zygótából alakulnak ki • Elkülönülésük az embryonális élet első 14 napjában történik Kétpetéjű, dizygotikus ikrek: • Két petesejt termékenyül meg • Két amnion • Két chorion
Ik1 Ik2 Ik1 Ik2 Monozygotikus ikrek placentalis membránjai Diamniotikus, dichorionikus 25% Ik1 Ik2 MZ DZ Diamniotikus,monochorionikus 75% MZ Monoamniotikus,monochorionikus
Concordancia Concordancia fokok: MZ DZ Egygénes 100% mint testvér Kromoszómális 100% mint testvér Poligénes <100% mint testvér Testi-sejt mint testvér mint testvér Mitochondriális 100% 100%
Jelleg/Betegség - Ikrek MZ DZ [%][%] Vércsoport 100 66 Szemszín 99 28 Dongaláb 42 5 Schizophrenia 69 10 Diabetes 65 18
Ujjlenyomat Korreláció Elméleti érték Szülő – gyermek 0.48 0.5 Anya – gyermek 0.48 0.5 Apa – gyermek 0.49 0.5 Anya – Apa 0.05 0.0 Fiú és lánytestvérek 0.5 0.5 Egypetéjű ikrek 0.95 1.0 Kétpetéjű ikrek 0.49 0.5
Elválasztott ikrek Jelleg H2 Intelligencia 0.70 Problémamegoldó 0.62 gondolkodás Beszédkészség 0.55 Emlékezőképesség 0.52 Viselkedésbeli jellegek 0.5-0.7
DZ2 - MZ2 H = DZ2 Heritabilitás (H) „H” az örökletesség mértékét fejezi ki Számítása: 2 = variancia H= 0Nincs genetikai meghatározottság H= 1 100%-ban gének határozzák meg, a környezetnek nincs hatása
Multifaktoriális öröklődés Poligénes + Környezeti hatások Nemek közötti eltérés: ffi nő arány Pylorus stenosis > 0.78 Dongaláb > 0.67 Spina bifida < 0.41 Anencephalia < 0.32 Csípőficam < 0.25
Genome wide association studies (GWA) Low-frequency variants
Multifaktoriális jellegek/betegségek Pylorus stenosis: 5 ffi : 1 nő Azonban a betegség incidenciája jelentősen nagyobb az érintett NŐK családtagjai között ! ffi 10x ffi 35x ffi ! nő nő 20x nő 70x
Multifaktoriális jellegek analízise • Kapcsoltság vizsgálata • „Sister-brother” vizsgálatok • Asszociáció analízis • Mutáció vizsgálat
Multifaktoriális öröklődés – Betegségek – Rokonok rizikója Frekvencia a populációban csökken Rokonok közötti rizikó nő A betegség súlyossága nő Rokonok közötti rizikó nő Érintettek nembeli megoszlása azonos Rokonos közötti rizikó fokozott
Küszöb Jelleg- hordozók Genetikai terheltség foka Multifaktoriális-Kvantitatív-Kontiuus • Itt nem érvényesül az „I/0” törvénye. • Mégis vannak betegek és egészségesek ld. spina bifida, farkastorok A jelleg egy ú.n. küszöb-érték feletti esetekben jelentkezik csak.
Nyúlajak és farkastorok A kisaktivitású és normális aktivitású gének száma közötti egyensúly meghatározó egészséges nyúlajak farkastorok Farkastorok: fej, nyelv és szájpad növekedése
Küszöb Küszöb Első- fokú rokon Populáció átlaga Elsőfokú rokonok átlaga Normál populáció Jelleg- hordozók átlaga Rizikó Jelleg- hordozók Genetikai terheltség foka Genetikai terheltség foka Rizikó első-fokú rokonság esetén A küszöb helyzete marad, azonban a rokonok genetikai terheltsége fokozódik – ezért a populáció nagyobb részében manifesztálódik a jelleg/betegség.
Genome wide association studies (GWA) Gén-hálózatok
? ! ? ?
Galton (1822-1911) Darwin (1809-1882)
Hemingway Van Gogh Mahler Mániás-depresszió Poe Woolf Schumann
Mitochondriális öröklődés • A megtermékenyítés során a spermiumnak rendszerint csupán a feji része kerül be a petesejtbe • A nyaki részben lévő – apai mitochondriumok – nem kerülnek be, vagy kiökődnek. • mtDNS anyai eredetű • homoplazmia a sejtekben lévő mtDNS genetikailag egyforma • pont mutációk hatására „kevert” mtDNS tartalom alakul ki ez a heteroplazmia
mt-DNS • Gyűrű alakú , 5 –10 kópia/Mch. • 20 Mch gén ismert, mely Mch fehérjéket kódol • Nincsenek intronok • Kevés szabályozó génje van • Nincsenek hisztonok • Replikáció, transzkripció, transzláció megtalálható • 22 tRNS, 2 rRNS
Az emberi mt-DNS rRNS Cyt b ND1; 2 ND3-6 I. III. II. ATP-syntase