Akılcı İlaç Kullanımında İlaç Etkileşimleri

1. Akılcı İlaç Kullanımında İlaç Etkileşimleri Öğr.Gör.Dr. Bilgen Başgut 2009

2. İlaçların ve özellikle yeni ilaçların uygulanması sırasında ortaya çıkan yan tesirler, sadece ilacın etkisinedeğil, fakat hastanın aynı anda aldığı diğer bir ilaçla, doğal ürünle, hatta bir besinle etkileşmesinebağlı olabilir.

3. İlaçların Etkileşmeleri • İlaç  İlaç • İlaç  Doğal Ürün •  İlaç  Besin

4. Çoklu İlaç Kullanım Nedenleri • Kişide birden fazla hastalığın bulunması • Farklı klinisyenlerin birbirlerinden habersiz olarak önerdikleri ilaçların hasta tarafından kullanılması • Hastanın kendiliğinden, doktorun bilgisi dışında ilaç kullanması

5. Çoklu İlaç Kullanım Nedenleri  Bir hastalığın tedavisi sırasında kullanılan ilacın terapötik etkinliğini artırmak  Yan etki olasılığını azaltmak için başka bir ilaç ile birlikte kullanma gerekliliği

6. İlaç etkileşmeleri için iki veya fazla sayıda ilacın mutlaka aynı zamanda birlikte kullanılmaları gerekmez. Bir ilacın etkisi sürerken başka bir ilacın alınması da etkileşmeye neden olabilir.

7. İlaç etkileşmeleri sonucu görülen olumsuz etkiler başlıca hastaneye başvuru nedenlerinden birisidir. • Bazı hallerde de etkileşme sonucu görülen reaksiyonun hastanın durumu ile ilgili olduğu düşünülerek dikkat çekmeyebilir. Örn. Yaşlı bir hastada ilacın neden olduğu unutkanlık, halusinasyon, hastada demans gelişmesi şeklinde değerlendirilebilir • Aynı kombinasyon her hastada aynı etkiyi göstermez • Her etkileşme klinik önem taşımayabilir. • Etkileşmenin klinik önemi de hastadan hastaya değişebilir.

8. İlaç Etkileşimleri

9. İlaçlar Arası Etkileşim Bir ilacın etkisi bir diğer ilaç tarafından değiştiriliyorsa  bu iki ilaç arasında etkileşim vardır Etkileşmeler oluş mekanizmasına göre 3 grupda toplanabilir: 1- farmakodinamik etkileşmeler 2- farmakokinetik etkileşmeler 3- farmasötik etkileşmeler

10. Farmakodinamik Etkileşmeler *bir ilacın diğerinin etkisini; a) onunla kimyasal olarak birleşerek, b) onunki ile aynı ya da zıt bir etki oluşturarak, c) onun etki yeri (reseptör) ya da çevresinde etkileşmesi sonucunda değiştirmesi *ilacın konsantrasyonu ikinci ilaç tarafından değiştirilmez Farmakokinetik Etkileşmeler * bir ilaç diğerinin ADME’sini değiştirerek etkileşir * ilacın konsantrasyonunun değişmesi sonucu etkinin azalması ya da artması ile sonuçlanır Farmasötik Etkileşmeler * İlaçların vücuda girmeden etkileşmeleri çökelti oluşması, renk değişikliği vs.  geçimsizlik

11. Farmakodinamik Etkileşmeler *bir ilacın diğerinin etkisini; a) onunla kimyasal olarak birleşerek, b) onunki ile aynı ya da zıt bir etki oluşturarak, c) onun etki yeri (reseptör) ya da çevresinde etkileşmesi sonucunda değiştirmesi *ilacın konsantrasyonu ikinci ilaç tarafından değiştirilmez kimyasal antagonizma fizyolojik kompetetif farmakolojik nonkompetetif Farmakodinamik etkileşmeler sumasyon sinerjizma potansiyalizasyon

12. Antagonizma * Bir ilacın (antagonist), bir diğer ilacın (agonist) etkisini önlemesi ya da etki meydana gelmişse onu ortadan kaldırması, azaltması * kimyasal, fizyolojik ya da farmakolojik olarak gelişebilir kimyasal: agonist antagonist ilaçla kimyasal olarak birleşerek etkisiz hale gelir ağır metal zehirlenmelerinde kullanılan dimerkaprol (BAL) organik fosforlu insektisitler- pralidoksim fizyolojik: agonist etkisinin ayrı bir reseptör ya da mekanizma ile etki eden antagonist ile azaltılması, ortadan kaldırılması NSAİ ilaçlar propranolol’ün antihipertansif etkisini azaltır Ach-NA farmakolojik: aynı reseptörü etkileyen iki ilaç arasındaki antagonizma ilacın reseptörle reversible (geri dönüşebilir) ya da irreversible bağlanmasına göre kompetitif ya da non-kompetitif olabilir

13. kompetitif antagonizma * agonist ve antagonist aynı reseptör için yarış halindedir * iki ilacın da reseptörle bağlanması reversible’dır * agonist konsantrasyonu artırılırsa antagonist etkisi tamamen ortadan kalar 100 A A+B biyolojik etki 50 log [A]

14. A A+B biyolojik etki • Yanıt / log-konsantrasyon eğrisi antagonist ile, doz oranı diye adlandırılan miktarda paralel olarak sağa kayar • Her iki ilaç için Emaks aynıdır log [A] • Ör:Asetil kolin (ACh) ile atropin, morfin ile naloksan, testesteron ile siproteron • parsiyel agonizma: • Bazı ilaçlar farmakolojik durumlara göre hem agonist hem de antagonist olabilmekte • tek başına verildiğinde agonist, tam agonistle birlikte yüksek konsantrasyonda verildiğinde antagonist gibi davranır • aynı reseptörü kullanırlar

15. Ters agonist veya negatif antagonist • Agonistle aynı bağlanma bölgesi için yarışırlar • Reseptörün bazal aktivitesini de inhibe ederler • Negatif bir efikasiteleri vardır

16. Reseptör-Bağımlı Etki Agonist Agonist+Parsiyel agonist Etki Agonist + Antagonist Agonist+Negatif antagonist Log [Agonist]

17. 100 A A+C cevap 50 log [A] non-kompetitif antagonizma • agonist ve antagonist aynı reseptör için yarış halinde • antagonist molekül, reseptör ile kovalent bağlarla irreversiblebağlanır • agonist konsantrasyonunun artırılması antagonist etkiyi ortadan kaldırmaz

18. non-kompetetif antagonizma A A+C cevap • elde edilmesi mümkün maksimum cevabın büyüklüğü azalır • Ör: fenoksibenzamin ile alfa adrenerjik ilaçlar non- kompetitif olarak etkileşir • Yedek reseptör: Bir agonist ilaç maksimum etki oluşturan en düşük dozunda verildiğinde hala serbest kalan reseptörler log [A]

19. Kompetitif ve non-kompetitif antagonizma & parsiyel agonizma biyolojik etki ilaç ilaç+kompetetif antagonist ilaç+non-kompetitif antagonist ilaç+parsiyel agonist ilaç konsantrasyonu EC50 EC50

20. Sinerjizma *bir ilacın etkisinin diğer ilaç ile artırılması * toksikoloji açısından da önemli *sumasyon (aditif etkileşme): aynı etkiyi meydana getiren iki ilaç bir arada verildiğinde oluşturdukları kombine etki, bunların tek başına verildiklerindeki etkilerinin cebirsel toplamına denk düşer Ör: parasetamol ve aspirin *potansiyalizasyon: iki ilaç bir arada verildiğinde oluşturdukları kombine etki, bunların tek başına verildiklerindeki etkilerinin cebirsel toplamından fazladır Ör: kokain, noradrenalinin sinir ucundan geri emilimini inhibe ederek onun etkisini potansiyalize eder, kafein-aspirin

21. Farmakokinetik Etkileşmeler *Hastayı etkileşmeye duyarlı kılan özellikler: Yaşlılık Ağır hastalık durumları Stabil olmayan hastalıklar Böbrek ve KC hastalıkları Devamlı supresyon gerektiren durumlar *İlaçla ilgili faktörler: terapötik indeksi dar, doz-cevap eğrisi dik, hepatik metabolizması doyurulabilir, terapötik dozu doz-cevap eğrisinin alt kısmına uyan ilaçlar etkileşime yatkın * absorbsiyon düzeyinde dağılımdüzeyinde metabolizma düzeyinde itrah düzeyinde farmakokinetik etkileşmeler

22. absorbsiyon düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler 1) GİS motilitesinin değişmesine bağlı etkileşmeler 2) Mide pH’sının değişmesi bağlı etkileşmeler 3) GIS’da iki ilacın ya da ilaç ile mide içeriğinin kompleks oluşturmasına bağlı gelişen etkileşmeler 4) İlaçların GİS epitelinden emilimi ile ilgili mekanizmaların bozulmasına bağlı etkileşmeler 5) Antibakteriyel ilaçların barsak florasını azaltmasına bağlı etkileşmeler

23. *dağılım düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler: 1) ilacın plazma proteinine bağlanma oranının değişmesine bağlı etkileşmeler 2) ilacın dağıldığı hacmin değişmesine bağlı etkileşmeler *metabolizma düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler: 1) ilacın biyotransformasyon ile ilgili enzimlerin sentezini arttırmasına bağlı (enzim indüksiyonu) etkileşmeler 2) ilacın biyotransformasyon ile ilgili enzimlerin sentezini azaltmasına bağlı etkileşmeler 3) ilacın KC kan akımını azaltarak, hepatik klerensi yüksek olan bir diğer ilacın inaktivasyonunu azaltması *itrah düzeyindeki farmakokinetik etkileşmeler: 1) tubuluslardan reabsorbsiyon düzeyindeki etkileşmeler • tubuluslardan salgılanma düzeyindeki etkileşmeler

24. İlaç etkileşimlerini akılda tutmakneredeyse imkansız! • Elektronik medikal kayıtlar • Sofistike bilgisayar programları • www. mhc.com/Cytochromes • www.aafp.org • www.herbmed.org • www.lifebalm.com • www.meds.queensu.ca

25. İlaç etkileşimlerini önlemek kolay mı? Bütün ilaç etkileşimlerini bilmek imkansız! ama sık reçete edilenleri ve ciddi sonuçlara yol açanları bilmek mümkün Fenelzin (MAOI) ile tedavi edilmekteyken meperidin verildikten birkaç saat sonra ölen 18 yaşındaki Libby Zion’un öyküsü literatürde çok iyi bilinmesine rağmen MAOI leri ile etkileşimler bitti mi?

26. Ölümcül etkileşime neden olan ilaçları pazarda bırakmak doğru mu? *Mibefradil (kalsiyum kanal blokörü) en az 26 ilaçla ölümcül etkileşime girdiği gösterilince bir yıl sonra eczanelerden toplatıldı! Terfenadin için durum aynı değil! *Monografına uyarı konması yeterli mi? Terfenadin’in 1985 de pazara girmesinden 5 yıl sonra ölümcül ilaç etkileşimlerine yol açtığı anlaşıldı; monografına uyarılar kondu, hekimler ve halk devamlı eğitildi ama... yetmedi! 12 yıl sonra ABD’de pazardan çekildi!

28. Ciddi ilaç - ilaç etkileşimi gösteren ilaçlar…

29. Antihistaminikler

30. Triazol antifungal ilaçlar

31. Teofilin etkileşimi

32. Teofilin

33. Omeprazol CYP3A4’ü inhibe eder Astemizol ve terfenadin ile fatal torsades de pointes Varfarinin etkisini artırır Siklosporin düzeyini ve toksisitesini ↑ Teofilin toksisitesini↑ Lansoprazol daha güvenli bir alternatif

34. Varfarin CYP3A4 inhibitörleri varfarin metabolizmasını inhibe ederek kanama riskini artırır Siprofloksasin Klaritromisin, eritromisin Metronidazol Ko-trimaksazol Antibiyotikler barsak florasını inhibe ederek kanama riskini artırır

35. Varfarin – NSAIİ Etkileşimi

36. Varfarin + Asetaminofen Asetaminofen: Günde 2 g Günde 2 g↑- 1 Hf ↑ Daha düşük dozlarda bile etkileşim Asetaminofen düşük dozda kısa süre için Protrombin INR kontrolü ile birlikte alınabilir

37. Antiepileptik - diğer ilaçlar etkileşimi

40. Sildenafil (Viagra) etkileşimi Metabolizması: Başlıca CYP3A4 ve CYP2C9

41. Statin Etkileşimleri

42. Statin etkileşimleri Myopati riskini artıran ilaçlar CYP3A4 enzim inhibitörleri (Eritromisin, itrakonazol) Serivastatin + Gemfibrozil Niasin Nefazodon Lovastatin+Varfarin Plazma proteinlerinden ayırır, Metabolizmasını inhibe eder Varfarin etkinliği ↑

43. SSRI İlaç Etkileşimi

44. Serotonin Sendromu

45. Serotonin Sendromu *En sık MAOI+fluoksetin *MAOI kesildikten 2 hf sonra SSRI başlanabilir *Fluoksetin kesildikten 5 hf sonra MAOI (moklobemid) başlanabilir *Fluoksetin + Selejilin  mani ve HT

46. SSRI ilaç etkileşimi

47. SSRI ilaç etkileşimi Fluvoksamin * Güçlü CYP1A2 inhibitörü (kafein ve teofilini yıkan Enzim) * CYP3A4 inhibitörü

48. Trisiklik Antidepresan (TAD) etkileşimi

49. TAD-MAOI etkileşimi *Fatal olabilir: Deliryum, tremorlar, nöbetler, hiperpireksi *MAOI kesildikten 2 hf sonra TAD başlanır *Klomipramin ve imipramin için 3 hafta *TAD kesildikten 1-2 hf sonra MAOI’ü başlanır *Klomipramin ve imipramin için 3 hf *Maklobemid (MAO inhibitörü) TAD sonlandıktan en az 1 hf sonra maklobemid başlanabilir