Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

1. Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

2. Introductie tot de overlevings analyse • Frequentie van voorkomen • (Overlevings) tijd als afhankelijke variabele • Gecensureerde gegevens • Overlevings functie, hazard (risico) functie • Objectieven van de overlevings analyse • Kaplan-Maier • Log-rank, Peto • Cox multiple regressie

3. Introductie tot de overlevings analyse • Frequentie van voorkomen • Altijd het aantal gebeurtenissen relateren aan een maat voor de grootte van de bevolking waarin ze plaats vinden • ‘EPIDEMIOLOGISCHE FRACTIE’: RATIO • VORM:

4. Introductie tot de overlevings analyse • Prevalentie Prevalentie : = proportie zieken in een populatie op een gegeven moment Y = f(X1,X2,...) prevalentie als een functie van ... totale populatie ziek niet ziek

5. Introductie tot de overlevings analyse • Prevalentie • is een maat voor de ziekte toestand • hangt af van het risiko om ziek te worden • hangt af van het risiko om ziek te blijven m.a.w. van genezing of sterfte • (meestal) niet geschikt om de oorzaken van ziekte te bestuderen • ongeveer gelijk aan het product van de incidentie en de (gemiddelde) duur van de ziekte

6. Introductie tot de overlevings analyse • Incidence • Cumulatieve incidentie (CI) proportie nieuwe gebeurtenissen in een populatie onder studie gedurende een specifieke tijdsperiode uitdrukbaar als odds :

7. Introductie tot de overlevings analyse • Prevalentie, cumulatieve incidentie • Y = f(X1,X2,...) • multiple regressie • Y = dichotoom (0/1) • multiple logistische regressie • Tijd ?

8. Introductie tot de overlevings analyse • Incidentie • Incidentie dichtheid (ID) • teller : • aantal nieuwe (eerste) gebeurtenissen die plaatsvinden bij personen die gedurende de studieperiode tot de geobserveerde populatie horen • d.w.z. niet een aantal personen ! • noemer : • sum van de tijdsperiodes ‘at risk’ (voor het voorkomen van de bestudeerde gebeurtenis) bij de leden van die populatie gedurende de studieperiode. (te) vaak een benadering.

9. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld • Incidentie dichtheid (ID) 234 rokers die wensen te stoppen met roken, follow-up: 1 jaar Cumulatieve incidentie recidivisme ? Schatting incidentiedichtheidsratio?

10. Introductie tot de overlevings analyse Schatting incidentiedichtheidsratio? Eerste 90 dagen Veronderstel herval op het middenpunt van elke periode (gelijke verdeling over periode) Teller: 180 hervallen Noemer: (180x45)+(54x90)=12.960 dagen ID: 0,014 gebeurtenissen per personendag

11. Introductie tot de overlevings analyse Schatting incidentiedichtheidsratio? Dag 91-180 ID: 11 hervallen op (11x45)+(43x90) dagen = 0,0025 geb. per personendag Dag 181-270 ID: 7 hervallen op (7x45)+(36x90) dagen = 0,0020 geb. per personendag Dag 271-365 ID: 3 hervallen op (3x47)+(33x95) dagen = 0,00092 geb. per personendag

12. Introductie tot de overlevings analyse Hazard rate (per 1000 personendagen) in functie van leeftijd Hazard rate (per 1000 personendagen)

13. Introductie tot de overlevings analyse Alternatief: Cumulatieve incidentie Probabiliteit gebeurtenis niet te ondergaan (= 1-CI) = overlevingsprobabiliteit In functie van de tijd: overlevingsfunctie

14. Introductie tot de overlevings analyse • Tijd: belangrijk element bij het weergeven van gebeurtenissen • Overlevingsanalyse: focus op (gemiddelde, mediane) overlevingstijd (‘wachttijd’ tot sterfte) • Occurrence research (Epidemiologie): • past deze methode toe voor de voorstelling van gelijk welke gebeurtenis relevant voor ziekte/gezondheid • v.b. ziekte • herval • werkhervatting • … • Uitbreiding: • Dosis tot effect • v.b. acetylcholine: PD-20

15. Introductie tot de overlevings analyse • Typisch probleem • Gecensureerde gegevens We kennen de volledige overlevingstijd niet Redenen: Een persoon ondergaat de gebeurtenis niet voor het einde van de studie Een persoon wordt uit het oog verloren (lost to follow-up) Een persoon moet uit de studie populatie gesloten worden (omwille van sterfte, neveneffecten,...)

16. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld T=5 X T=12 Einde van de studie T=3,5 Uitgesloten uit de studie T=8 Einde van de studie T=6 Uit het oog verloren T=3,5 X

17. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld, vervolg

18. Introductie tot de overlevings analyse • Overlevingsfunctie • S(t) = P(T>t) • grafische voorstelling: • curve stijgt nooit • Op t = 0, S(t) = S(0) = 1 • Op t = oneindig, S(t) = 0 (theoretisch)

19. Introductie tot de overlevings analyse • Overlevingsfunctie, grafische voorstelling

20. Introductie tot de overlevings analyse • Risico- (hazard)functie • rate; range van nul tot oneindig • Voorbeeld: ‘Hazard’ om in slaap te vallen gedurende een les stats/epid • grafische voorstelling: • de curve is altijd non-negatief • er is geen bovengrens

21. Introductie tot de overlevings analyse • Risico- (hazard)functie (Rosner)

22. Introductie tot de overlevings analyse • Risico- (hazard)functie, grafische voorstelling

23. S(t) h(t) Introductie tot de overlevings analyse • Risicofunctie, overlevingsfunctie • Als h(t) constant is, dan is het onderliggende model exponentieel • constantheid vaak verondersteld • proportionaliteit vaak verondersteld (Cox proportional hazards) • niet altijd terecht: v.b. perioperatieve mortaliteit • CHECK ! • h(t) = µ als en alleen als S(t) = e-µt

24. Introductie tot de overlevings analyse • Objectieven • 1. Het schatten en interpreteren van overlevings- en risicofuncties • gebaseerd op (incomplete, gecensureerde) overlevingsgegevens • 2. Het vergelijken van overlevings- en/of risicofuncties • 3. Het bestuderen van de functionele relatie tussen de overlevingstijd • (afhankelijke variabele) en één of meer verklarende variabelen • (onafhankelijke variabelen) • Y = f(X1,X2,X3,...Xk)

25. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: Freireich study • Studie: waarde van 6-mercaptopurine bij de behandeling van acute leukemie • (Freireich 1963) • GROEP 1 (behandeld) n = 21 • overlevingstijden: • 6,6,6,7,10,13,16,22,23,6*,9*,10*,11*,17*,19*,20*,25*,32*,32*,34*,35* • GROEP 2 (placebo) n = 21 • overlevingstijden: • 1,1,2,2,3,4,4,5,5,8,8,8,8,11,11,12,12,15,17,22,23 • * : gecensureerd

26. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld, vervolg groep 1

27. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: vervolg, beschrijvende maten • gemiddelde overlevingstijden (17,1 en 8,7) • gemiddelde hazard rate ( = ID ) (9/359 w-1 en 21/182 w-1) • onvoldoende rekening gehouden met de tijd ! • KAPLAN - MEIER analyse

28. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen groep 1

29. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen groep 1 Aantal gebeurtenissen op die overlevingstijd Relevante overlevingstijd Aantal censureringen tussen deze overlevingstijd en de volgende Risico set

30. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen groep 2

31. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen • Kaplan-Meier

32. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen • Kaplan-Meier, grafische voorstelling

33. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: vervolg, twee groepen

34. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: vervolg, twee groepen

35. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van hypothese (voor twee groepen) • Vraag: • Hoe waarschijnlijk is het geobserveerde (of een nog groter) verschil onder de nul-hypothese ? • Nul-hypothese: beide curven zijn afkomstig van twee steekproeven uit dezelfde theoretische populatie. • Bereken de probabiliteit van het geobserveerde (of een nog groter) verschil (p-waarde) • Kunnen we de de nul-hypothese verwerpen? (indien niet, moeten we ze dan aanvaarden?) • overlevingstijden zijn niet normaal verdeeld, niet parametrisch • Log-rank

36. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van hypothese • Log-rank (voor twee groepen) • Chi-kwadraat test • Globale vergelijking van de KM curven • Geobserveerde vs. verwachte aantallen • Categorieën gedefinieerd door georderende ‘failure times’

37. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van hypothese • Log-rank (voor twee groepen) • Procedure: • Tabel met gecombineerde geordende failure times • Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaan bij elk tijdstip voor beide groepen en de aantallen in de risikosets • Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties • Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte

38. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen groep 1

39. Introductie tot de overlevings analyse • Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen groep 2

40. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van de hypothese • Log-rank (voor twee groepen)

41. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van de hypothese • Log-rank (voor twee groepen) • Procedure: • Tabel met gecombineerde geordende failure times • Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaanfailing bij elk tijdstip voor beide groepen en de aantallen in de risikosets • Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties • Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte • Log-rank statistiek: som van de geobserveerde min de verwachte frequenties voor één groep, gekwadrateerd; gedeeld door de variantie van de aantallen geobserveerde min de verwachte frequenties • Continuïteitscorrectie • Chi-kwadraat statistiek met één vrijheidsgraad

42. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van de hypothese • Log-rank (voor twee groepen) • Variantie: • O1-E1 = -10,26 • Variantie (O1-E1) = 6,2685 • Log-rank statistiek = 16.793 p = 0,00009 • Approximatieve formule: = 15,276 conservatiever

43. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van de hypothese • Log-rank (voor twee groepen) • Rosner: • continuïteitscorrectie

44. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van de hypothese • Log-rank (voor twee groepen) Log-rank test: p= 0.00009

45. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van de hypothese • Log-rank (voor verschillende groepen) • Nul-hypothese: alle curven komen van G steekproeven uit dezelfde theoretische populatie. • Test statistiek: meer gecompliceerd, op basis van varianties en covarianties voor elke groep • Matrix formule • Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden • Approximatieve formule:

46. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van de hypothese • Peto test • Log-rank test: gebruikt de som van (O-E) • Dus zelfde gewicht voor elke failure tijd • Peto: weegt (O-E) bij tj door het aantal ‘at risk’ nj in alle groepen op tj • Gewogen gemiddelde • Peto statistiek: Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden • Peto statistiek: Beklemtoont het begin van de overlevingscurve: vroege gebeurtenissen krijgen meer gewicht

47. Introductie tot de overlevings analyse • Testen van de hypothese • Log-rank versus Peto test Log-rank test: p= 0.00009 Peto & Peto Wilcoxon p= 0.00019

48. Introductie tot de overlevings analyse • Multicausaal probleem: Multicausaliteit: ? Overlevingsanalyse: Y = tijd tot de gebeurtenis (failure) = overlevingstijd continu gecensureerd

49. Introductie tot de overlevings analyse • Multicausaliteit: Analyse: Maak gebruik van een mathematisch model multiple regressie Als Y: ‘time to event’ gebruik dan een Cox-regressie model geadjusteerde hazard ratio:

50. Introductie tot de overlevings analyse • Cox ‘proportional hazards’ model: • Vorm • Waarom populair • ML schatting • Hazard ratio • Geadjusteerde overlevingscurven • PH-aanname