FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI

1. Corso di Farmacologia 2005 FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI

2. PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO

3. PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI

4. I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI Ascanio Sobrero (1812-1888) Alfred Nobel (1833-1896) Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’angina Lancet, 1879

5. IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO

6. I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA

7. NITRATI ORGANICI: tropismo per i diversi tipi di letti vascolari

8. NITRODERIVATI RILASCIAMENTO ARTERIE CONDUZIONE RILASCIAMENTO ARTERIOLE RILASCIAMENTO VENE  RESISTENZE PERIFERICHE  RITORNO VENOSO CORONARIEEPICARDICHE CADUTA PRESSORIA DIMINUZIONE PRE-CARICO  SPASMO DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO DIMINUZIONE CONSUMO O2 AUMENTO PERFUSIONE

9. MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 1

10. MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2 miglioramento della perfusione degli strati subendocardici

11. Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica: A) situazione di ischemia non trattata. B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.

12. PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI NITRODERIVATI

13. EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINA

15. INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI

16. NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO Nitroglicerina e.v. 5 mg/ml fino a 200 mg/min piccole dosi nelle prime 48h:  zona infartuata  morbilita’ non ipotensione scarso sviluppo di tolleranza NITRODERIVATI. + ACE-I GISSI-3 ISIS-4 EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI + RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO CARDIACO

17. GISSI-3 e ISIS-4: caratteristiche dei trials

18. NO-SINTETASI

19. NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP). NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.

20. NO-SINTETASI ENDOTELIALE (eNOS) CALCIO-DIPENDENTE

21. Vessel Lumen T cell platelet Monocyte LDL NO Dendritic cell Recruitment Adhesion Molecule Migration   NO ECs TNF, IL-1 Tissue factor, ROS MMPs NO Matrix oxLDL INF IL-10, IL-4 Macrophage Foam cell VSMCs AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO: EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLARE

22. RILASCIAMENTO VENOSO NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari NO NO inibizione della sintesi di molecole di adesione e citochine infiammatorie inibizione dell’aggregazione piastrinica RILASCIAMENTO ARTERIOLE inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare DIMINUZIONE PRE-CARICO  RESISTENZE PERIFERICHE LAVORO MIOCARDICO RICHIESTA OSSIGENO

23. NO-SINTETASI INDUCIBILE (iNOS) CALCIO-INDIPENDENTE NO-SINTETASI NEURONALE (nNOS)

24. iNOS – RUOLO NELLO SHOCK citochine glicocorticoidi R Cellula endoteliale induzione iNOS NO citochine glicocorticoidi R Cellula muscolare liscia induzione iNOS NO GCs rilasciamento +++

25. NO COME NEUROTRASMETTITORE UN ESEMPIO DI TRASMISSIONE NITRERGICA Stimolazione sessuale cellula endoteliale nervo cavernoso cellula muscolare liscia NO Proteinchinasi cGMP-specifiche diminuzione livelli di Ca2+ Guanilato- ciclasi cGMP GTP Rilassamento Muscolo liscio Erezione PDE5 K+ 5'GMP Ca2+

26. Ruolo biologico delle fosfodiesterasi

27. Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi

28. MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL NO GC GMPc GTP PDE 5 prodotti inattivi inibitori fosfodiesterasi rilasciamento (risposta erettile)

29. MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO•) • Il monossido d’azoto: • è il più importante mediatore vasodilatante fisiologico •  è un gas, instabile con emivita di 2-3 secondi •  rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola l’omeostasi del tono e della pervieta’ vascolare.

30. MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) CELLULA ENDOTELIALE VASCOLARE NO sGuanilato ciclasi cGMP NO CELLULA MUSCOLARE LISCIA cGMP fosfodiesterasi PKG Myosina-P Ca2+ rilasciamento vascolare

31. R-O-NO2 R-O-NO2 R-SH R-SSR NaNP NO RSNO RSNO Guanilato Ciclasi solubile MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) Sodio nitroprussiato (SNP ) DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)

32. NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA • Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB- LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO RILASCIO. • La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo AZIONE PROTRATTA: ISDN, IS-5-MN (os) Tetranitrato-pentaeritrolo AZIONE BREVE: nitroglicerina (os, s.l., e.v.) VASO-RILASCIAMENTO RAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min) VASO-RILASCIAMENTO PROLUNGATO (E1/2 1-5h)

33. LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi) PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI: 5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e 2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)

34. NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA • ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE • ISOSORBIDE-5-MONOTRITATO: OTTIMA BIODISPONIBILITA’ E METABOLISMO PIU’ LENTO • SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO IN CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO. EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)

35. NITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALI • ipotensione • cefalea, confusione mentale • nausea • irrequietezza TOLLERANZA il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC, ..) si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h. si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci.

36. NITRO-ASPIRINE

38. DIAPOSITIVE NON UTILIZZATEPER LA LEZIONE

40. oppioidi DOLORE Farmaci trombolitici Aspirina, Nitrati Ossigeno ISCHEMIA MIOCARDIO ACE-I Attività simpatico Lavoro cardiaco Efficienza cardiaca b-bloccanti Attivazione di enzimi e vie che danneggiano il DNA cellulare Attivazione proteasi Ca2+ Danno membrane Aritmie apoptosi necrosi MORTE CELLULARE

42. 400 300 IMA Stroke ischemico 350 200 250 Incidenza annua per 100,000 abitanti 180 170 150 100 150 130 120 0 USA1 Francia2,3 Italia2 Regno Unito4 NITRATI: IMPIEGO CLINICO • SINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHE • INFARTO MIOCARDIO ACUTO

43. ANGINA PECTORIS VARIANTE Spasmo improvviso dell’arteria coronarica TIPICA (Stabile-Instabile) Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache L’arteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di sangue ed ossigeno CUORE ISCHEMICO

44. ASSOCIAZIONE CON NITRATI

45. Napoli et al., Volume 99 Number 3, 1689–1694,  2002 Efficacy and age-related effects of nitric oxide-releasing aspirin on experimental restenosis • Control vehicle-treated old rat. • Vehicle-treated adult rat. • Treatment with ASA (30 mg/kg) in an old rat did not significantly reduce restenosis. • In contrast, NCX-4016 (55 mg/kg) showed a significant reduction of neointimal hyperplasia and restenosis in an old rat Plasma NOx levels in vehicle-, ASA- (30 mg/kg), and NCX-4016-treated (55 mg/kg) old rats. Mean ± SEM of 5 animals (3 replicates). **, P = 0.0048 NCX-4016 vs. vehicle; ***, P = 0.0006 ASA vs. vehicle.