CÓMO NOS DEFENDEMOS??? Ingreso Medicina 2014

1. CÓMO NOS DEFENDEMOS??? Ingreso Medicina 2014 Dra. María Inés Prat Cátedra de Inmunología UNS

2. EL Sistema Inmune Es el responsable de que a pesar de vivir en un ambiente plagado de agentes potencialmente patógenos sólo en ocasiones desarrollemos procesos infecciosos evidentes desde el punto de vista médico. Inmunidad Sinónimo de resistencia, es la resultante de dos sistemas opuestos: el agente agresor y las reacciones del hospedador invadido.

3. El nacimiento de la inmunología……. VIRUELA - Enfermedad infecciosa viral - Transmite de persona a persona - Produjo millones de muertes en Europa occidental

4. Jenner: el nacimiento de la inmunología. Vacuna preventiva frente a la viruela. 14 de mayo de 1796 OMS-1980: erradicación de la viruela

5. Requisitos básicos que debe tener el sistema inmune • Reconocer un variado y extenso conjunto de patógenos • Destruir estos patógenos una vez que han sido detectados • Llevar a cabo esta destrucción resguardando la integridad de los tejidos propios (el sistema debe tener tolerancia a lo propio) Interferones  y 

6. INMUNODEFICIENCIAS Deficiencia en la capacidad para eliminar patógenos: Genéticas Adquiridas Ej: componentes SIDA (VIH) del complemento Infecciones recurrentes DEFECTOS EN LA INMUNOREGULACION Deficiencia en mecanismos de regulación Autoinmunidad Alergias Respuesta contra Respuesta exacerbada componentes propios contra un“alergeno” Ej: artritis reumatoidea Daño tisular (gravedad depende de la intensidad del daño y del órgano afectado) C3+/+ C3-/- ¿Qué consecuencias tiene una inmunidad defectuosa?

7. Las características de la respuesta inmune dependen del tipo de patógeno; su estructura y localización celular IntracelularExtracelular Citosol Vesículas Intersticios Epitelios de sangre / linfa revestimiento Sitio de la infección Virus Bacterias Shigella spp Listeria spp Protozoarios Bacterias Salmonella spp Legionella spp Micobacterium spp Protozoarios Trypanosoma spp Leishmania spp Virus (fase extracelular) Bacterias Parásitos (helmintos) Virus (fase extracelular) Bacterias Helicobacter pylori Streptococcus spp Pseudomonas Parásitos (helmintos) Agente

8. RESPUESTA INMUNE Resultado de dos estrategias diferentes Respuesta inmune innata Respuesta inmune adaptativa

9. Barreras físicas y bioquímicas controlan el ingreso de patógenos Péptidos antimicrobianos Mucosas (400m2) Epitelios de revestimiento: respiratorio digestivo génito-urinario Lisozima en lágrimas y otras secreciones comensales Piel (1,5-2m2) (barrera física) Bajo pH y comensales en la vagina Cilias Mucus Glicocálix 9 9

10. 10 10

11. Barreras físicas y bioquímicas controlan el ingreso de patógenos 11 11

12. Barreras físicas y bioquímicas controlan el ingreso de patógenos Epidermis: epitelio pavimentoso estratificado. - Queratinocitos: queratina, IL-1, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-20, TNF- y quemoquinas. - Células de Langerhans: alta capacidad endocítica, posee receptores para muchos componentes bacterianos como LPS, flagelina, DNA y RNA viral y receptores para IL-1 y TNF-. • Las mucosas • Las superficie de las mucosas es equivalente a una cancha de tenis. A diferencia de la piel esta capa es más fina y esta especializada en intercambiar nutriente y compuestos de descarte, lo cual la hace más susceptible a ser invadida por patógenos. • Características del epitelio de las mucosas • * Continuidad epitelial. • * Secreción de moco: mucina, secreción continua, permeabilidad selectiva, vida media corta. • * Alta velocidad de recambio. 12 12

15. La inmunidad innata controla y/o limita el progreso de la infección e instruye a la inmunidad adaptativa Infección Reinfección Mecanismos efectores Mecanismos efectores PROTECCION MEMORIA I N F L A M A C I O N RESPUESTA INNATA RESPUESTA ADAPTATIVA ó ADQUIRIDA HORAS DIAS - SEMANAS

16. mastocitos macrófagos célula dendríticas Tejidos Célula madre hematopoiética Distintas células generadas a partir de un precursor común en la médula ósea participan en el funcionamiento del sistema inmune Progenitor eritroide Progenitor mieloide Progenitor linfoide 45-75% 0-5% 0-3% 5-11% 16-46% 2-3% Sangre Además de estas, otras células, como las endoteliales participan en el funcionamiento del SI

17. TNFa (citoquina) Capilar sanguíneo foco infeccioso IL-8 (quemoquina) macrófago La actividad y diferenciación de las células del sistema inmune está coordinada por la acción de citoquinas • Citoquinas: son proteínas secretadas por las células del SI (y otras células) como forma de enviar señales a otras células y regular su actividad; muchas se denominan interleuquinas (IL-1, IL-2, etc). • Una subfamilia de citoquinas, tienen como función principal el dirigir la migración celular, en esos casos hablamos de quemoquinas.

20. Barreras naturales (piel y mucosas) • Neutrófilos • Eosinófilos • Basófilos • Mastocitos • Monocitos y macrófagos • Células NK • Mediadores humorales: complemento, proteínas de fase aguda, interferones. INMUNIDAD INNATA Células dendríticas INMUNIDAD ADAPTATIVA • LT • LB

21. Inmunidad innata y adaptativa: dos manera diferentes de “reconocer” a los patógenos

22. ¿QUÉ ES LO QUE RECONOCEN? INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) Epitopes antigénicos

23. Estrategia de reconocimiento del sistema inmune innato: PAMPs Lipopolisacárido (LPS) Pared bacteriana Ac. Nucleicos virales Péptidoglicanos Acido teicóico Flagelina (proteína) DNA no metilado Fosfolípidos (bicapa lipídica) Gram positivo Gram negativo RNA doble hebra Pared de levadura El sistema inmune innato funciona sobre la base de receptores de membrana o solubles que están codificados en el DNA de la línea germinal y que evolucionaron para reconocer estructuras de patógenos altamente conservadas (PAMPs: Patogen-Associated Molecular Patterns ). Estos receptores se denominan (PRRs: Pattern Recognition Receptors).

24. LPS Péptidoglicano Ácido lipoteicoico Motivos CpG no metilados (DNA) RNA doble cadena Arreglos de manosa y/o fucosa presentes en glicoproteínas - Son expresados por los microorganismos pero no por sus hospedadores. - Son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo. - Son estructuras expresadas por diferentes tipos de microorganismos.

25. agresión necrosis El reconocimiento de productos derivados del daño celular o de la matriz celular (DAMPs) también contribuye al inicio y finalización de la respuesta inmune matriz extracelular Receptores para DAMPs DAMPs (Damage associated molecular patterns) Heath shock proteins (Hsp) DNA ATP, Adenosina ácido úrico ácido hialurónico citoquinas, quemoquinas péptidos antimicrobianos, otros INFLAMACIÓN

26. citoquinas, quemoquinas péptidos antimicrobianos, otros fagocitosis El reconocimiento de PAMPs da lugar al inicio de la respuesta inmune RRPs de membrana patógeno PAMPs RRPs solubles Célula propia especializada (macrófago por ej.) INFLAMACIÓN

27. LOS LT Y LB RECONOCEN EPITOPES ANTIGÉNICOS Proteína gp120 del HIV

28. RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES Y RECEPTORES ANTIGÉNICOS Reconoce motivos compartidos PAMPs Inmunidad innata Un centenar de RRPs Reconoce motivos singulares (epitopes) Inmunidad adaptativa Un centenar de millones de receptores antigénicos

29. UN MISMO PATÓGENO PUEDE SER RECONOCIDO POR VARIOS RRP

30. Activación de Sistema Complemento Fagocitosis Producción de sustancias antimicrobianas Defensinas, Lisozima Opsoninas SISTEMA INMUNE INNATO: Principio de funcionamiento Patógenos Reconocimiento y Activación Funciones efectoras INFLAMACIÓN Proceso por el cual se reclutan células y componentes solubles que refuerzan los mecanismos efectores que eliminan la infección Proceso que dispara y condiciona la respuesta inmune adaptativa 30 30

31. Inflamación 31 31

32. 32 32

33. 33 33

34. 34 34

35. Vías de activación del sistema complemento El complemento se puede activar mediante 3 vías diferentes 35

36. La inflamación media el reclutamiento de los leucocitos de la sangre al sitio de la infección sangre ADHESIÓN FUERTE RODAMIENTO ACTIVACIÓN 2-integrina receptor de quimioquina TRASVASACIÓN ligando de selectina E-selectina P-selectina ICAM-1 endotelio proteoglicano + quimioquina TNF activación endotelial IL1 quimioquinas QUIMIOTAXIS bacterias 36 DCs/macrófagos / mastocitos tejidos

37. La inflamación media el drenaje a los ganglios del líquido y las células que se acumulan en el sitio de la infección Antígeno 37

38. La arquitectura del sistema inmune es crítica para que las células y componentes solubles actúen en forma coordinada epitelio Foco inflamatorio Reclutamiento de células (ej, neutrófilos) antígeno Célula dendrítica Flujo hacia el ganglio Capilar sanguíneo Vaso linfático

39. Las células efectoras generadas salen del ganglio por vía linfática y llegan al sitio de infección por vía sanguínea RESPUESTA ADAPTATIVA Ganglios linfáticos próximos RESPUESTA INNATA INFLAMACIÓN Infección en Tejido periférico

40. Receptores de reconocimiento de la inmunidad adquirida Centenares de millones de receptores diferentes BCR (LB) TCR (LT)

41. UNA ESTRATEGIA ÚNICA PARA GENERAR DIVERSIDAD Recombinación somática de los genes de inmunoglobulinas Órganos linfoides primarios Recombinación somática de los genes de que codifican para el TCR

42. CÉLULAS DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA LB anticuerpos LTH1 LTFH LTH2 LTH17 LTreg LTCD4+ LTCD8+ citotoxicidad y producción de citoquinas

43. UN DESAFÍO CENTRAL PARA LA INMUNIDAD INNATA Las células dendríticas orientan el curso de la inmunidad adaptativa al “decidir” el perfil en el cual activarán a los linfocitos T CD4+ Decodificar las propiedades del patógeno e inducir un perfil adecuado de respuesta inmune adaptativa: diferentes perfiles T CD4+

44. LA RESPUESTA ADAPTATIVA TIENE MEMORIA Una respuesta diferente en cantidad y calidad más rápida y eficiente Presencia de anticuerpos en individuos vacunados contra viruela y poliomelitis por más de 50 años

45. Las inmunoglobulinas o anticuerpos

46. FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS