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Tratamiento Combinado con antidiabeticos orales

Tratamiento Combinado con antidiabeticos orales. Bogota, 19 de marzo de 2010. Dra. Ana Lía Cagide Jefe del Servicio de Endocrinología y Metabolismo por concurso, 2007-2009 Hospital Francés, Buenos Aires Docente Adscripta en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UBA

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Tratamiento Combinado con antidiabeticos orales

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  1. Tratamiento Combinado con antidiabeticos orales Bogota, 19 de marzo de 2010 Dra. Ana Lía Cagide Jefe del Servicio de Endocrinología y Metabolismo por concurso, 2007-2009 Hospital Francés, Buenos Aires Docente Adscripta en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UBA Master en Administración de Servicios de Salud, Universidad Católica Argentina

  2. El tratamiento habitual generalmente falla en alcanzar los objetivos glucémicos CHINA (CODIC-2)1 EUROPA (CODE-2)4 CANADA (DICE)2 ESTADOS UNIDOS (NHANES)3 HbA1c < 7.5% HbA1c < 6.5% HbA1c  7% HbA1c < 7% 31% 37%   51% 68% 32% 49%   69% 63% 1Xingbao C. Chinese Health Economics 2003; Ling T. China Diabetic Journal 2003. 2Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:90–97. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335–342. 4Liebl A, et al.Diabetologia 2002; 45:S23–S28. Dra. Cagide

  3. En el diagnóstico el 50% de células ha perdido función UKPDS 46Función de la célula b Proyección de función beta-celular por simulación en computadora 100 80 60 40 20 0 • La DM2 es una enfermedad progresiva, debido en parte a la pérdida de la función de la célula b que comenzaría unos 10-12 años antes del diagnóstico y se agrava por el aumento de la glucemia Función de la célula b 2 -2 -8 -4 -12 -10 -6 0 4 6 Años desde el diagnóstico Stevenson R, et al- Diabetes Res Clin Prac 1998 40 (suppl): S21-5

  4. ß-cell Mass Normal 0.7 3 0.4 -cell Mass Obese 0.6 0.3 0.5 2 0.4 0.2 0.3 1 0.2 0.1 0.1 0.0 0 0 Reducción de la masa betacelular en DM2 1955 § Masa celular ß-/- (g) 1985 Volumen ß-celular (ml) 2003 Volumen ß celular (%) Normal Obese * * * * Control DM2 ND T2 DM ND IFG T2 DM Control Diabetes § Datos correspondientes a DM1 removidos § Pancreas con amiloidosis no considerado Maclean N, Ogilvie RF: Diabetes 4:367-376; 1955 Kloppel G et al: Surv Synth Path Res 4:110-125, 1985 Butler AE et al: Diabetes 52:102-110; 2003

  5. Convencional(n = 200) Insulina (n = 199) Clorpropamida (n = 129) Glibenclamida (n = 148) Metformina (n = 181) El control glucémico empeora a lo largo del tiempo 9 8 HbA1c media (%) 7 Meta ADA (7.0%) Límite superior del rango normal (6.2%) 6 0 0 2 4 6 8 10 Tiempo desde la aleatorización (años) ADA = Americana Diabetes Association, HbA1c = hemoglobina A1c Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854–865.

  6. UKPDS: La pérdida del control glucémicolleva a la necesidad de terapiacombinada 100 75% 80 60 50% Pacientes requirentes de terapias multiples (%) 40 20 0 3 años 9 años Tiempo desde el diagnostico de diabetes Dra. Cagide • Adapted from Turner RC, et al. JAMA1999; 281:2005–2012.

  7. Estudio ADOPT: Progresión de la hiperglucemia en la DMT2 Diferencia de tratamiento (95% IC) Rosiglitazona vs. metformina, -0.13 (-0.22 to -0.05); P=0.002 Rosiglitazona vs. gliburida, -0.42 (-0.50 to -0.33); P<0.001 8.0 7.6 7.2 Hemoglobina glucosilada (%) 6.8 Pendiente anualizada (95% IC) 6.4 Rosiglitazona, 0.07 (0.06 to 0.09) Metformina, 0.14 (0.13 to 0.16)* Gliburida, 0.24 (0.23 to 0.26)* 6.0 0 0 1 2 3 4 5 A;os No. de Pacientes 4012 3308 2991 2583 2197 822 *Diferencia significativa rosiglitazona vs. otros grupos de tratamiento con ajuste Hochberg. Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.

  8. 6.5 < 7 Objetivosglucémicos Canadá AACE23 ADA1,2 A1c < 7 Glucemia plasmática de ayuno y preprandial 72 -126 90–130 < 110 Glucemia plasmática postprandial < 180 90 – 180 90 - 144 < 140 Glucemia plasmática al acostarse NA NA 110–150 Dra. Cagide

  9. ALAD 2009Metas de control del paciente con DM 2 Dra. Cagide

  10. Contribución relativa de la hiperglucemia postprandial y la hiperglucemia de ayuno a la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) Con A1c < 8.5%, la glucemia PP es responsable de hasta un 70 % de su valor 70 / 30 % 30 / 70 % GPP = Glucosa Postprandial; GPA = Glucosa Plasmática en Ayuno Adaptado de Monnier, L, et al, Diabetes Care 2003; 26 (3): 881-885

  11. Tratamiento antidiabético ideal • Accionfisiopatologica • Funcion del islote pancreatico • Insulinoresistenciahepatica y periferica • Mejore el perfil CV • Prevenga el deterioro de la célula beta • Seguridad • Hipoglucemias • Efectos adversos • Economico • Sin interacciones con otras drogas Dra. Cagide

  12. Tratamiento oral para la Diabetes tipo 2 PÁNCREAS Sulfonilureas Meglitinidas Incretinas Metformina Glitazonas  INSULINA  GLUCAGON Metformina Glitazonas glucemia HÍGADO PRODUCCIÓN DE GLUCOSA MÚSCULO CAPTACIÓN PERIFÉRICA DE GLUCOSA GRASA Inhibidores de la a-Glucosidasa RIÑONELIMINACION DE GLUCOSA Glitazonas Metformina INTESTINO ABSORCIÓN DE GLUCOSA Glitazonas Metformina

  13. Decisiónterapéutica Dra. Cagide

  14. Decisión terapéutica Dra. Cagide

  15. Seguridad: Evitar la hipoglucemia • EFECTO NEGATIVO SOBRE MORTALIDAD, MORBILIDAD, la ADHERENCIA AL TRATAMIENTO y la CALIDAD DE VIDA • El riesgo de hipoglucemia se incrementa con • El tratamiento intensivo (ACCORD, VADT) • La edad • La duración de la DM • La duración del tratamiento • La apercepción Dra. Cagide

  16. Efectos beneficiosos de las principales estrategias terapéuticas Dra. Cagide

  17. Metformina1 Efectos GI (náusea, diarrea), acidosis láctica (raro) SUs1 Hipoglucemia, aumento de peso, hiperinsulinemia* Meglitinidas1 Aumento de peso, edema, duda sobre toxicidad hepática, Insuficiencia cardiaca congestiva, IAM?, osteoporosis TZDs1,2 Inhibidores α-Glucosidasa 1 Efectos gastrointestinales (flatulencia, diarrea) Miméticos Incretina 3–6 Efectos gastrointestinales GI (náusea, vómito), Los eventos adversos importantes de los tratamientos actuales para la DMT2 limitan su eficacia 1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360–372. 2. Dormandy JA, et al. Lancet. 2005;366:1279–1289. 3. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628–2635. 4. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092–1100. 5. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083–1091. 6. Kolterman OG, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62:173–181.

  18. Elección de agentes orales en uso actualmente Glipizida Gliclazida Glimepirida Glibenclamida Acarbosa Miglitol Voglibosa Sulfonilureas 2009: ADD ON Insulina Análogos de insulina Incretinas: Análogos y agonistas de GLP1 Inhibidores de la  glucosidasa TZDs Metformina Repaglinida Nateglinida Rosiglitazona Pioglitazona Meglitinidas Dra. Cagide

  19. Metformina como primera elección - Fundamento • ¨Por su efecto sobre la glucemia, • la ausencia de ganancia de peso y de hipoglucemia, • su bajo nivel de efectos colaterales, • alto nivel de aceptación y • costo relativamente bajo, en ausencia de contraindicaciones¨ Nathan D y col Diabetes Care 29:1963, 2006 Dra. Cagide

  20. La eficacia antihiperglucémica de la MET es dosis-dependiente HbA1C Glucemia plasmática de ayunas Dosis de Metformina Dosis de Metformina - 20 - 40 - 60 - 80 * (mg/dL) ** † † † † † † † † * p<0.05; ** p<0.01; †p<0.001 vs. placebo Garber AJ. Am J Med 1997;102:491-7 Dra. Cagide

  21. ResumenEfectos cardioprotectores de la Metformina • Disminuye la hiperglucemia • Mejora la función diastólica • Disminuye el col total, LDL col y VLDL colesterol • Aumenta el HDL colesterol • Disminuye el stress oxidativo • Mejora la relajación vascular • Disminuye los niveles de PAI-1 • Aumenta la actividad del activador tisular de plasminogeno • Disminuye los niveles de factor de von Willebrand • Disminuye la agregación y adhesividad plaquetaria Dra. Cagide

  22. Incorporación de nuevas clases de drogas Dra. Cagide

  23. 2006 – 2009: Guías y Consensos Dra. Cagide

  24. Asociación de fármacos para la diabetes • MET + SU Dra. Cagide

  25. Multicenter Metformin Study Group (De Fronzo y col, NEJM 333:541, 1995) • Meformina vs. placebo • n = 289 D Tipo2, sin rta. a dieta, 29 semanas. • Met. disminuye glucemia en ayunas ( 55mg/dl) y A1c ( 1.4 %) (p <0.001) • Metformina vs gliburida vs metformina +gliburida: • n = 632 D Tipo 2, 29 semanas. La terapia combinada fue superior al tto.con M. o G. solas, alcanzándose A1c similares a la rama intensificada del DCCT. El efecto es aditivo. Dra. Cagide

  26. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metforminmonotherapy in Type 2 diabetic patients • Randomized, double-blind, double-dummy, parallel-groupmulticentrestudyconducted in France. • N = 372 Type 2 diabeticpatientsaged 35-70 years (promedio 56 ± 8 años) inadequatelycontrolledbymetforminmonotherapy 2550 mg dailyfor at least 4 weekswererandomizedtoeithermetformin, glimepirideormetformin and glimepiride durante 5 meses Charpentier G et al. Diabtic MedicineVolume 18, Number 10, October 2001 , pp. 828-834(7)Dra. Cagide

  27. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metforminmonotherapy in Type 2 diabetic patients * P < 0.001 Dra. Cagide

  28. Asociación de fármacos para la diabetes • MET + TZDs Dra. Cagide

  29. Rosiglitazone added to metformin: effect on glycemic control FPG HbA1c 1 0.8 0.6 0 0.4 0.2 -2.9 mmol/l -1 0.0 Mean change in HbA1c (%) -1.2% Mean change in FPG (mmol/l) -0.2 -2 -0.4 -0.6 -3 -0.8 * -1.0 -4 * MET 2.5 g/day + RSG 8 mg/day MET 2.5 g/day + PBO All patients were inadequately controlled on MET alone Patients were treated for 26 weeks (n= 223) Mean baseline: HbA1c 8.8%; FPG 216 mg/dl (12.0 mmol/l)*P < 0.001 vs. baseline and MET + PBO Error bars = 95% CI • Adapted from Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283:1695–1702.

  30. MET + Inhibidores de DPP4 Dra. Cagide

  31. Vilda 50 mg diarios + met (n=143) Vilda 100 mg diarios + met (n=143) PBO + met (n=130) Vildagliptina adicionada a metformina: Reducción en la HbA1c a lo largo de 24 semanas Tratamiento adicional a metformina (promedio diario 2.1 g) 8.6 8.4 8.2 HbA1c promedio (%) 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 -4 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas de tratamiento) HbA1c = hemoglobina A1c; met = metformina; PBO = placebo; vilda = vildagliptina Población primaria con IPT (intención para tratar). Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; Feb 2 [Epub].

  32. Vildagliptina adicionada a la metformina: Proporción de pacientes que alcanzaron la meta de tratamiento Tratamiento adicional a metformina (promedio diario 2.1 g) HbA1c inicial≤7.9% HbA1c inicial>7.9% 8.5% 70 60 54 50 40 Respondedores (%) 31 30 20 14 13 10 0 HbA1c <7.0% Vilda 100 mg diarios + met PBO + met HbA1c = hemoglobina A1c; met = metformina; PBO = placebo; vilda = vildagliptina Población primaria con IPT (intención para tratar) ; no se incluye dosis de 50 mg diarios. Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; Feb 2 [Epub].

  33. Sitagliptina Una Vez/Dia presenta eficacia aditiva a Metformina o Agonista PPAR Metformina + placebo (n=224) metformina + Sitagliptina 100 mg (n=453) Pioglitazona + placebo (n=174) Sitagliptina 100 mg + pioglitazona (n=163)  en A1C vs pbo* = -0.70% (p<0.001)  en A1C vs pbo* = -0.65% (p<0.001) 8.2 8.2 8.0 8.0 7.8 7.8 A1C (%) A1C (%) 7.6 7.6 7.4 7.4 Add-on a pacientes con fracaso a Met Add-on a pacientes con fracaso a agonista PPAR 7.2 7.2 7.0 7.0 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) Dra. Cagide Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. Abstracts presentados en ADA 2006

  34. Inhibidor alfa glucosidasa, inhibidor DPP-4, insulina, meglitinidas, SU, TZDs, SU, TZDs, agente para la obesidad Dra. Cagide

  35. Si no se alcanza el objetivo Dra. Cagide

  36. Si no se alcanza el objetivo Agregar una droga de otra clase diferente Agregar insulina basal bedtime a otro(s) agente(s) Intensificar el esquema insulinico Deberán hacerse ajustes periódicos o la adición de otro agente antihiperglucemiante de manera de obtener la A1c objetivo en 6 – 12 meses Dra. Cagide

  37. Issue date: May 2009 Type 2 diabetes The management of type 2 diabetes Implementing NICE guidance Developed by the National Collaborating Centre for Chronic Conditions and the Centre for Clinical Practice at NICE 2009 NICE clinical guideline 87 Dra. Cagide

  38. Inhibidor de DPP 4 Considereagregar un inh. DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin) en lugar de una SU como 2da. línea de tto. cuando el control glucemicocontinúa o se vuelveinadecuado (HbA1c ≥ 6.5%) si: • la persona tieneriesgosignificativo de hipoglucemia (p. ej. ciertosadultosmayores o aquellosquetrabajan en la altura o con maquinariapesada o bajociertascircunstanciassociales (viven solos) • la persona no tolera SU o estáncontraindicadas. Dra. Cagide

  39. Inhibidor de DPP 4 – (cont) • Solo continúe con un inh. de DPP-4 si la persona tieneunarespuestametabólicabeneficiosa (unareducción de al menos un 0.5% en la HbA1c a los 6 meses). Dra. Cagide

  40. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: • A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes David M. Nathan, John B. Buse, Mayer B. Davidson, Ele Ferrannini, Rury R. Holman, Robert Sherwin, and Bernard Zinman Diabetes Care January 2009 32:193-203 Dra. Cagide

  41. ADA/EASD Consensus Statement: 2009 Revision Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist Lifestyle + Metformin + PIO Lifestyle + Metformin + PIO + SU Lifestyle + Metformin + Basal insulin Dra. Cagide

  42. UKPDS Seguimiento de la medicación en pacientes diabéticos tipo 2 Pacientes con Indice de Adherencia (IA) > 90% Días de Exposición a la Droga p<0.01 p<0.01 365 40 Días IA (%) 34% 31% 30 302 300 310 20 266 13% 255 10 0 200 SU Sola n=1329 Met Sola n=531 Terapia Combinada n=1060 SU Sola n=1329 Met Sola n=531 Terapia Combinada n=1060 Morris. Diabetic Med 2002. Dra. Cagide

  43. La Polifarmacia es frecuente en la diabetes a.m. almuerzo p.m. noche Glibenclamida Metformina Simvastatin Atenolol Ramipril Felodipina Aspirina Mononitrato Amitriptilina Tiroxina Esquema terapéutico típico para un paciente diabetico con enfermedad concomitante Dra. Cagide

  44. Presentaciones orales en combinación • Glucovance Merck • Actos Met Takeda • Avandaryl GSK • Avandamet Aventis • Metaglip BMS • Prandimet Novo • Galvus Met Novartis • Janumet MSD Dra. Cagide

  45. Terapiacombinada no insulínicaen la fisiopatología de la DM 2 Metformina + Sulfonilurea Metformina + TZD Metformina + IAG Sulfonilurea + TZD Sulfonilurea + IAG Incretinas + Met Incretinas + TZDs Incretinas + SU Inh. glucagon      Insulinoresistencia       Deficiencia célula β              Dra. Cagide

  46. …Y una vez tomada la decisión? Resultados!!!! Dra. Cagide

  47. Objetivos del tratamiento Dra. Cagide

  48. Cada persona es única e irrepetible Hay tantas modalidades de tratamiento como personas con diabetes

  49. Muchas gracias !!!!!! Dra. Cagide

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