1 / 60

RADIOFARMAKA PRO MEDIKY

RADIOFARMAKA PRO MEDIKY. František Melichar Ústav jaderné fyziky AV ČR, Řež u Prahy, UK 3. LF a FNKV Praha. Obsah přednášky. Diagnostické přípravky pro PET

lindley
Download Presentation

RADIOFARMAKA PRO MEDIKY

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. RADIOFARMAKA PRO MEDIKY František Melichar Ústav jaderné fyziky AV ČR, Řež u Prahy, UK 3. LF a FNKV Praha

  2. Obsah přednášky Diagnostické přípravky pro PET ·Prezentace výsledků studií spojených s vývojem technologií radiofarmak pro pozitronovou emisní tomografii, především radiofarmak značených 18F Diagnostické přípravky pro SPET ·       Pokroky v technologii přípravy elučního generátoru99Mo/ 99mTc s gelovou matricí Radiofarmaka pro radionuklidovou terapii ·Prezentace výsledků výzkumu přípravy lékové formy vodné suspenze holmium boromakroagregátů značených 166Ho pro aplikace v radiační synoviortéze.

  3. Úvod Radiofarmaka jsou přípravky obsahující jeden nebo více radionuklidů Český lékopis 1997, 3.díl, str. 3351 Radiofarmakum je jakýkoliv léčivý přípravek , který je-li připraven k použití, obsahuje jeden nebo více radionuklidů ( radioaktivních izotopů) včleněných pro lékařské účely Český lékopis 2002, Evropská část I, 1.díl, str. 1033-1034

  4. Definice • Radionuklidový generátor je systém obsahující vázaný mateřský radionuklid, z něhož vzniká dceřiný radionuklid, který se odděluje elucí nebo jiným způsobem a používá se k přípravě radiofarmak • Kit pro přípravu radiofarmaka je jakýkoliv přípravek rekonstituovaný a nebo spojený s radionuklidy sloučený do konečného radiofarmaka obvykle před podáním • Prekurzor radiofarmaka je jakýkoliv radionuklid vyrobený pro radioaktivní značení jiné látky před podáním Český lékopis 2002, Evropská část I, 1.díl, str. 1033-1034

  5. Parametry kvality radiofarmaka Radionuklidická čistota: Radiochemická čistota radiofarmaka je definována jako poměr aktivity ai i-té značené sloučeniny (tj. daného radiofarmaka ) k celkové aktivitě všech značených sloučenin přítomných v analytu: Chemickou čistotu radiofarmaka lze definovat jako poměr koncentrace – c i-té chemické formy (tj.daného radiofarmaka ) ke koncentraci všech chemických individuí ve vzorku:

  6. Lékové formy radiofarmaka v diagnostice a terapii • parenterální přípravky (roztoky nebo koloidní disperze), • perorální přípravky, • inhalační přípravky • topické přípravky

  7. He H Li Be B C N O F Ne Přirozené radioaktivní prvky (    ) Na Mg Al Si P S Cl Ar K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe Tl Pb Bi Po At Rn Cs Ba La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Fr Ra Ac Rf Db Sg Bh Hs Mt Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr Radionuklidy vhodné pro nukleární medicínu 99mTc Technécium  - 140 keV 6,0 h 111In Indium  - 171, 245 keV 2,8 d 67Ga Gálium  - 93, 184 keV 3,26 d 201Tl Tálium  - 167, 135 keV 3,04 d 18F Fluór + 110 min Pozitronové zářiče 131 I Jód   - 158 keV 8,02 d 153Sm Samárium   - 103 keV 46,7 h 186Re Rénium   - 137 keV 3,78 d Diagnostika Terapie © J.Lepej, ONM BB Slovakia

  8. Diagnostická radiofarmaka pro SPET 99mTc dominantní postavení v NM radiofarmaceutický prekurzor zdrojem je radionuklidový generátor 99Mo (-,T1/2=66,2 h) / 99mTc (IT,T1/2=6,02 hod) dále např. značená 201 Tl (EC, T1/2= 72 h) , 67 Ga (EC, T1/2 =77,9 h), 111 In (EC, T1/2 =2,8 d), 123 I (EC, T1/2 = 13,2 h), 125 I (EC, T1/2 =60,1 d), 81Rb (EC, +, T1/2 = 4,57h, /81mKr(IT, T1/2 = 13 s)

  9. 99mTc-HMPAO 99mTc-ECD Na99mTcO4 99mTc-HIDA 99mTc-SESTAMIBI 99mTc-L,L-EC 99mTc-PEG liposomy 99mTc-Q12 99mTc-SCN 99mTc-IODIDA 99mTc-MAG3 99mTc-(V)-DMSA 99mTc-(III)-DMSA 99mTc-anti-SSEA-1 99mTc-GH 99mTc-MIBI 99mTc-DTPA 99mTc-MDP 99mTc-EHDP 99mTc-citrát 99mTc-DPD 99mTc-PYP 99mTc-DMPE 99mTc-EDTMP Další…

  10. Radionuklidový generátor99Mo (-,T1/2=66,2 h) / 99mTc (IT,T1/2=6,02 hod)

  11. Schéma sorpčního generátoru

  12. Separační Koncentrace Kvalita Perspektiva 99 Typ Mo Obsluha 99m Tc účinnost 99m Tc % jednoduchý, štěpný 70 - 95 dobrá vysoká dobrá přenosný Sorpční - chromatografický jednoduchý, g 70 - 95 dobrá nízká zastaralý (n, ) přenosný složitá, g 20 dobrá vysoká zastaralý (n, ) nepřenosný Sublimační pro nízko (n, γ ) automat. energ. 50 dobrá vysoká Ti - Mo přenosný reakt. Porovnání jednotlivých typů generátoru 99mTc složitá, g Extrakční 50 - 75 dobrá vysoká zastaralý (n, ) nepřenosný jednoduchý, následujíc í g Gelový 85 - 95 dobrá vysoká (n, ) přenosný generace!!!

  13. Diagnostická radiofarmaka pro PET Emitují + , anihilační gama kvanta 511 keV Radionuklid je připravován na cyklotronu Biogenní nuklidy, krátké poločasy rozpadu, Specifika přípravy ( syntetizační automaty), aseptická příprava , generátorové nuklidy 124I, 86 Y Především intravenózní aplikace

  14. p n + b+ +  g = 511 keV 18F g = 511 keV Positron (b+) radiation - annihilation • a proton inside the 18F nucleus turns to a neutron while a positron (b+) and a neutrino are emitted • positron gradually loses kinetic energy during interaction with surrounding atoms • positron combines with an surrounding electron • positron and electron are being converted to the gamma photons which are emitted at 180° to each other, each with energy 511 keV - annihilation

  15. Fyzikální vlastnosti a produkční reakce biogenních radionuklidů pro PET

  16. Application of Positron Emission Tomography Cerebral oxygen extraction and metabolism: [15O]-O2 Cerebral blood volume: [15O]-CO2 Myocardial blood volume: [15O]-CO2, Cerebral blood flow: [15O]-H2O, [11C]-n-bulanol Myocardial blood flow: [15O]-H2O, [ 13N]-ammonia , [82Rb]-Rb+ Cerebral glucose metabolism:[ 11C]-glucose,[18F]-FDG Myocardical metabolism: [ 11C]-palmitate, [ 11C]-acetate Myocardial glucose metabolism: [18F]-FDG Tumour glucose metabolism: [18F]-FDG Dopamine receptor binding: [18F]-spiperone, [ 11C]-N-methylspiperone Estrogen receptor binding: [18F]-16a-fluoro-17b-estradiol Plasma volume: [68Ga]-citrate

  17. 18F - Physical properties 8O 18 9F T1/2= 109.8 minutes Eb+max = 635 keV Eg= 511 keV b+96.73% EC 3.27% 18 Methods of preparation: 18O ( p , n ) 18F16O ( a, 2n ) 18F 16O ( 3He , n ) 18Ne 18F 20Ne ( d , a ) 18F 16O ( 3He , p ) 18F 20Ne ( 3He , ap ) 18F 16O ( a , pn ) 18F 20Ne ( 3He , an ) 18Ne 18F

  18. Cyclotron production of 18F

  19. Cyclotron U-120M target Filling equipment with a reservoir of 18O enriched target water H218O

  20. Target equipment

  21. Radiofarmakum Poločas Energie Příklad produkční Použití β+ rozpadu [MeV] reakce T [min] 1/2 52m 50 52 52m [ Mn] 21 1,63 Cr(α,2n) Fe  Mn perfuze manganese myokardu chlorid 62 63 62 62 [ Cu] mikrosféry 9,8 2,93 Cu(p,2n) Zn  Cu perfuze mědi myokardu 68 68 68 68 [ Ga] 68,3 1,9 Zn(α,2n) Ge  Ga perfuze plic albuminové mikrosféry 68 [ Ga] citrát zobrazení t umorů měkkých tkání 68 [ Ga] koloid zobrazení funkce jater Přehled generátorů radionuklidů pro PET radiofarmaka 68 [ Ga] EDTA plicní ventilace aerosol 82 85 82 82 [ Rb] rubidium 1,25 3,35 Rb(p,4n) Sr  Rb monitorování chlorid trombolitické terapie

  22. 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glukózaJe transportována a fosforylována jako glukóza Neparticipuje však v dalších glykolýze a neprochází tkáňovou membránou a neopouští tkáň

  23. The metabolic „fate“ of glucose (GLU) and FDG Glucose is used as a source of energy FDG The metabolic pathways of FDG are blocked after formation of FDG-6-phosphate (FDG-6-Phos) FDG remains in tissue.

  24. Oncology Chemotherapy efect evaluation before therapy after therapy A patient with a lymphoma

  25. Postup syntézy 2-[18F]FDG

  26. Blokové schéma přípravy 2-[18F]FDG I.[ 18O] H218 + F-II. Elution mixture K2CO3 + KryptofixK222 + H2O + acetonitrile Anion exhange cartridge Time : 6 min Reaction vessel III. Evaporation of solvents ( - 0,85 bar, 95oC ) Time : 9 min IV. Labeling the precursor ( 85oC ) Time : 4 min Acetonitrile Solution of mannose triflate · Reverse phase cartridge (1.) Sep-Pak Plus tC18 V.Conditioning VI.Preliminary purification 2-[18F]fluoro-1,3,4,6 tetra- O-acetyl-D-glukose is trapped on the cartridge VII.Washing of labeled precursor Time : 5 min VIII.Hydrolysis de-protection on solid support (20oC) Time : 2 min Solution C2H5OH + H2O Solvent unreact 18F- + Kryptofix + by-products H2O 2N NaOH · Alkaline FDG solution Neutralization solution Reaction vessel (citrate buffer + 2N HCl Neutralized FDG solution (2.) Sep-Pak Plus tC18 Reverse phase cartridge Alumina N cartridge IX. Purification pH osmolality adjustment X. Sterile filtration 0,22 μm filter. 2-[18F]FDG final vial by the Pharmacopoeia

  27. Mannose triflate Alumina coumn C-18 column Target water recovery column C-18 column for hydrolysis Labelling vessel 18F-FDG synthesis assembly

  28. Radiochemical purity - HPLC method • The area of each peak is proporcional to radioactivity of 18F in selected form • radiochemical purity is given by • Ai = area of 18F-FDG peak • SAi=total peak area Radiodetection using a NaI (Tl) scintilation detector

  29. 3´- deoxy-3´-[18F]fluorothymidinFosforilován před zabudováním do DNA stejně jako thymidin Thymidin je nezbytný pro replikaci DNA v dělících se buňkách Vzhledem k chybějící 3-hydroxy skupině je polymerizace DNA ukončena zabudováním FLTIndikátor změn růstu nádorových buněk- stopování obnovy nukleosidů z degradované DNA

  30. [18F]NaF injekce- přínos pro diagnostiku • H. Schirrmeister, et al. Decision tree analysis for evalution of cost-effectiveness of F-18 sodium fluoride PET in lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30:S275. Studie provedena na 103 pacientech, pro porovnání SPET a PET , falešně pozitivní a falešně negativní nálezy, • alternativa k SPET ( např. [99mTc ] MDP - metylen difosfonát, • zobrazení např. primárních maligních nádorů a sekundárních nádorů skeletu , onemocnění kloubů

  31. [18F]NaF injekce- postup syntézy • 1. separace 18F z ozářené obohacené vody [18O]H2O • anexová kolonka Sep-Pak Light Accell Plus QMA v Cl- cyklu • 2. promytí separační kolonky sterilizovanou vodou na injekci • 3. eluce 18F sterilním fyziologickým roztokem • 4. sterilizace sterilizujícím filtrem 0,22 µm • 5. odběr vzorků pro kontrolu kvality preparátu

  32. [18F]NaF injekce- kazeta

  33. [18F]NaF injekce- automat

  34. [18F]NaF injekce- biologický distribuční test Potkani kmene WISTAR, hmotnost cca 180 g, 5 kusů, dávka 2.6 MBq do femorální žíly

  35. [18F]NaF injekce- biologický distribuční test Potkani kmene WISTAR, hmotnost cca 180 g, 5 kusů, dávka 2.6 MBq do femorální žíly

  36. [18F]NaF injekce- snímek králíka Laboratorní králík, samec, hmotnost 3,1 kg, dávka 130 MBq i.v. 60 min před snímáním

  37. UT ~ UT ~ ECAT EXACT 2D, TAC = 68Ge/Ga Em = 5,6‘ Tx = 2,4‘ Biograph duo LSO 3D, TAC = CT Em = 3,0‘ Tx = ?‘‘

  38. Fúze PET/CT S T C

  39. Terapeutické radionuklidy Radionuklidy pro teleterapii60Co , 137Cs Radionuklidy pro brachyterapii192 Ir, 145 Sm ,103Pd, 125I Paliativní použití[89Sr]SrCl2, ,,[153Sm]SmEDTMP (etylendiaminN,N,Nˇ,Nˇ,- tetrakismethylenfosfonová kyselina) [186Re] ReHEDP(hydroxyethylendifosfonová kyselina) Radiační synoviortézaSloučeniny166Ho, 186Re, 90Y Terapeutická radiofarmakaSloučeniny 131I, 32 P, 188Re, 90Y, 166Ho , další radiolanthanoidyImunoterapeutika- vyžadují beznosičové radionuklidy90Y, 188Re

  40. Typy radioterapie používající otevřené zářiče veformě radiofarmak • Nádorová terapie • Receptory vázající radioligandy pro nádorovou • a další specifickou terapii • Paliativní terapie (bone pain pallition therapy) • Radiační synoviortéza • Nespecifikované terapie, např. ablace kostní dřeně • Radioimunonavigovaná chirurgie • Suresh C.. Srivastva, Stephen J. Mather, Current Directions in Radiopharmaceutical Research and Development,Kluwer Academic Publishers, London 1996

  41. Základní kritéria při výběru radionuklidů • vhodný poločas rozpadu • biologický poločas Tb, fyzikální poločas TP , t1/2 • efektivní poločas Te, ,1/Te=1/Tp +1/Tb , e= p+ b • vlastnosti nukleární emise a rozpadová charakteristika • LET (linear energy transfer) • vysoká specifická aktivita a radionuklidická čistota • cena a dostupnost Chemické vlastnosti • snadnost značení • radiochemická čistota • schopnost tvořit stabilní komplexy

  42. Příprava beznosičových radionuklidů proterapeutické aplikace • Reaktor - vznikají reakcí (n,γ) negatronické radionuklidy např. 67Zn(n,γ)67Cu (T1/2=62 h) • Generátorová produkce - např. 166Dy/166Ho, 188W/188Re, 90Sr/90Y, 140Nd/140Pr

  43. Přehled vybraných radionuklidů proterapeutické aplikace t radionuklid (dny) E E max ( MeV) ( MeV) b g 1/2 32 P 14,3 1,71 47 Sc 3,4 0,60 0,159 (68%) 64 Cu 0,5 0,57 0,511 (38%) 67 Cu 2,6 0,57 0,184 (48%) 0,092 (23%) 89 Sr 50,5 1,46 90 2,7 2,27 Y 105 Rh 1,5 0,57 0,319 (19%) 0,306 (5%) 111 Ag 7,5 1,05 0,342 (6%) 117m Sn 13,6 0,13 0,158 (87%) 131 I 8,0 0,81 0,364 (81%) 149 Pm 2,2 1,07 0,286 (3%) 153 Sm 1,9 0,80 0,103 (29%) 166 1,1 1,60 0,081 (6,3%) Ho 177 Lu 6,7 0,50 0,113 (6,4%) 0,208 (%11) 186 Re 3,8 1,08 0,137 (9%) 188 Re 0,7 2,11 0,155 (15%)

  44. Terapeutické a maximální dosahy  radionuklidů v tkáni

  45. Užití 90Y

  46. Chelatační činidla DTPA Diethylentetraaminpentaoctová kyselina H4do3a-PBnNH2 10-[4-aminobenzyl(hydroxy)fosfonylmethyl]-1,4,7,10-tetraazacyklo-1,4,7-trioctová kyselina DOTA 1,4,7,10 –tetraazacyklododekan-N,N,,N,,, N,,,, tetraoctová kyselina

  47. Preparáty pro radiační synoviortezu

  48. The Principle of Therapy Inflamed synovial membrane destruction The Method of Treatment Radiation synovectomy Suspension of 166Ho-Macroaggregates particles injection into the diseased joint Particles are trapped by the inflamed synovial membrane Destruction of the membrane through radiation Advantages of the Therapy Does not require the hospital stay and long rehabilitation period Minimise of the risks associated with surgery Disadvantages non-biodegradable particles 166Ho-Macroaggregates Rheumatoid Arthritis Treatment

  49. 166Ho - výroba radioizotopu Výroba 166Ho: neutronovou aktivací (n,  ) v jaderném reaktoru 165Ho + n166Ho s = 66 . 10-28 m2 T1/2 = 26,8 h 166mHo s = 3,5. 10-28 m2 T1/2 = 1200 r (n,γ) 162Tb s < 20 .10-34 m2T1/2 = 7.7 m stabilní jádro monoizotopní prvek komerčně dostupný

  50. 166Ho-Macroaggregates Main Production Steps 1. Preparation of non-radioactive Ho-Macroaggregates particles • Reaction of the Ho(NO3)3 solution with the NaBH4 in 0.2M NaOH • Washing and drying of precipitated particles • Milling & micro sieving 2. Irradiation in the nuclear reactor 3. Preparation of particles suspension in saline (0.9% NaCl solution) 4. Steam Sterilisation 5. Distribution to the Hospital

More Related