1 / 38

Biyolojik kuramlar

Biyolojik kuramlar. Süheyla Ünal. “ Her çarpık düşünce ardında, çarpık bir molekül vardır .” R.W. Gerard. Kuramlar. 5-HT (LSD) kuramı DMPEA kuramı Dopamin kuramı Glutamat kuramı. Nörotransmitter - Şizofreni. Şizofrenide serotonin kuramı.

lindsey
Download Presentation

Biyolojik kuramlar

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Biyolojik kuramlar Süheyla Ünal

  2. “Her çarpık düşünce ardında, çarpık bir molekül vardır.” R.W. Gerard

  3. Kuramlar • 5-HT (LSD) kuramı • DMPEA kuramı • Dopamin kuramı • Glutamat kuramı

  4. Nörotransmitter - Şizofreni

  5. Şizofrenide serotonin kuramı • “Şizofreni beyinde 5HT yetersizliği ile ortaya çıkar”

  6. Serotonin yolları

  7. Serotonin kuramı • LSD ve PCP, 5HT2 reseptörlerini antagonize ederler.Bu ilaçlar şizofreni benzeri etkiler ortaya çıkarır.

  8. Atipik nöroleptikler • Serotonin dopamini inhibe eder. • Atipik ilaçlar korteksteki 5HT2 reseptörlerini antagonize ederler. Dopamin inhibisyonunun 5HTile bloke edilmesi frontal lobda DA’i arttırır. Böylece frontal loblarda DA artar. • Negatif belirtiler azalır ve frontal lob işlevleri normalize olur.

  9. Şizofrenide DMPEA kuramı • DMPEA, DA’nin anormal bir metabolitidir (transmetile dopamin) • Birçok hallusinojen metil (CH3) grupları içerir. • DMPEA yapısal olarak meskalinle ilişkilidir. Bu nedenle DMPEA bir “schizotoxin” olabilir. • Ancak şizofrenili hastalarda metabolit düzeylerinde anormallik saptanmamıştır • DMPEA hallusinasyona neden olmaz. • Daha güncel bir “şizotoksin” kuramı bir endojen amfetamin olan PEA’yı ilgilendirmektedir.

  10. Dopamin • Uyaranı gürültüden ayırabilmek için gerekli bilgi işleme süreçlerinde önemli rol oynar. • Prefrontal korteksteki bilgi işleme süreçlerinin ince ayarını gerçekleştirir. • Fazla DA girdisi kortikal bilgi işleme sürecinde bozucu etki oluşturur.

  11. Dopamin ReseptörleriD1, D2, D3, D4, D5 • D1 ve D5 eksitatör (cAMP’yi uyarır) • D2, D3 ve D4 inhibitör (cAMP’yi inhibe eder)

  12. Şizofrenide Dopamin • Prefrontal kortekste DA D1 reseptörlerinin uyarılmasında azalma- negatif ve bilişsel belirtiler • Striatal DA D2 reseptörlerinin aşırı uyarılması-pozitif belirtiler

  13. DOPAMİN YOLLARI

  14. Şizofrenide dopamin kuramı • Dopamin agonistleri(kokain vb) psikozu indükler. • L-DOPA psikotik belirtileri alevlendirir. • D2 reseptörantagonistlerinin DA’e bağlanma kapasitesi ile antipsikotik etki arasında ilişki bulunmaktadır. • Ölüm sonrası çalışmalarda ve PET çalışmalarda D2DA ve D4 DAreseptörlerinde artış gözlenmektedir.

  15. Psikoz Normal Şizofrenide dopamin kuramı Dopamin

  16. Weinberger 1987 PozŞiz NegŞiz Normal Şizofreni Mezolimbik DA Mezolimbik DA Mezokortikal DA Mezokortikal DA

  17. DA kuramına eleştiriler • DA reseptör agonistleri (apomorfin) psikoz ortaya çıkarmamaktadır. • DA blokajı çok hızlı olduğu halde pozitif belirtiler haftalar sonra hafiflemektedir. • Aşırı dopamin belirtilerin hepsini açıklamamaktadır.

  18. PFK’teki DA nöronlarının aktivite azlığı, mezolimbik dopaminerjik nöronların inhibisyondan kurtulmasına neden olur. (Laruelle et al., 1996; Breier et al., 1997; Abi-Dargham et al., 1998; Abi-Dargham et al., 2000)

  19. Serotonin-Dopamin Etkileşimi Dopamin (DA) Serotonin (5-HT) Prefrontal Cortex GABAGlutamat Striatum GABA/ACh Motor Çıktılar LimbikSistem D2 reseptörlerin blokajı EPS’ye neden olur. Ventral Tegmental Alan(A10) Substantia Nigra(A9) 5-HT2A antagonistleri dopamini inhibisyondan kurtararak EPS’yi azaltır. MedianRaphe DorsalRaphe

  20. Şizofrenide NMDA kuramı • Şizofreni NMDA reseptör hipofonksiyonu ile ilişkilidir. • Şizofrenideki DA dengesizliği PFK’teki NMDA hipofonksiyonuna ikincildir.

  21. Glutamat ve Şizofreni • Glutamat dopamin nöronlarını uyarır. • PCP, ketamin gibi glutamat NMDA reseptör antagonistleri normal bireylerde psikoza benzer yaşantılar oluştururlar. • Glutamat NMDA reseptör antagonistleri şizofrenili hastalarda belirtileri alevlendirirler. • Klozapin gibi antipsikotikler NMDA reseptör ekspresyonunu arttırırlar.

  22. Şizofrenide glutamat kuramı • Bir sentetik agonist olan LY354740, PCP modeli ile oluşturulan şizofreniyi bloke etmektedir. • Bu madde şizofrenideki kısa süreli bellek bozukluğunu da engellemektedir.

  23. Şizofrenide glutamat kuramı • Şizofrenide düşük düzeyde glutamat hem pozitif, hem negatif belirtilerin oluşmasında rol oynar. • PFK’te, hipokampusta glutamat azlığı, mezolimbik yolakta NMDA üzerindeki fren etkisinin ortadan kalkmasına yol açarak dopamin aktivitesi artışına neden olur. • Bu yolaklardaki DA artışı pozitif belirtilerle sonuçlanır.

  24. Dopamin-Glutamat etkileşimi

  25. Şizofrenide NAA • NAA glutamat reseptörlerinde endojen agonistik etki oluşturarak glutamat salınımını azaltır. • Aynı zamanda glutamatın bir metabolitidir. • Şizofreni hastalarında ya da risk altındakilerde NAA azalmış olarak saptanmıştır.

  26. Serotonin-Glutamat-Dopamin Etkileşimleri Dopamine (DA) Glutamate Serotonin (5-HT) GABA 5-HT2A antagonists restore dopaminergic function in the prefrontal cortex NMDA antagonists elevate extracellular brain levels of 5-HT in the prefrontal cortex Prefrontal Cortex NMDA antagonists increase the firing of DA in limbic areas Striatum LimbicSystem Ventral Tegmental Area(A10) Substantia Nigra(A9) NMDA antagonists reduce burst firing of VTA DA neurons MedianRaphe DorsalRaphe 5-HT2 antagonists block the effects of NMDA antagonists

  27. Glisin • Glisin glutamat ile birlikte bilişsel işlevlerde önemli rol oynar. • Glutamat agonisti olarak davranan glisin şizofrenide negatif belirtilerin tedavisinde yararlı olabilir.

  28. Şizofrenide GABA kuramı • Şizofrenide GABA düzeylerinin düşük olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. • GABA sentezini katalizleyen enzimler de eksik olabilir. • Frontal kortekste yetersiz inhibisyon, filtreleme eksikliğine ve seçici dikkatin bozulmasına neden olur. • GABA mezolimbik dopaminerjik aktiviteyi de regüle eder.

  29. Şizofrenide GABA kuramı • Kortikal GABA nöronları doğumda gelişir, bu nedenle perinatal etkilere duyarlıdır.

  30. Şizofrenide GABA kuramı • Divalproex sodium, dopamin etkinliğini GABAerjik mekanizmalarla inhibe ederek psikotik belirtileri azaltabilir. • GABA etkinliğinin artışı DA etkinliğinin aşırı uyarılmasını azaltarak psikozu azaltabilir. Wassef AA, et al., J Clin Psychopharmacol 1999;19:222-232

  31. Subkortikal dopamin salınımının GABAerjik modülasyonu • Şizofrenideki DA hiperfonksiyonu GABAerjik regülasyonun bozulmasına ikincil olabilir.

  32. Şizofrenide GABA kuramı

  33. Şizofrenide GABA kuramı

  34. Şizofrenide nörotransmitter genetiği

  35. Şizofrenide nörotransmitter genetiği • COMT, D1 reseptörleri aracılığı ile kortikal dopamini regüle eder. D1 reseptörleri ise NMDAR akımını amplifiye eder. • NRG1, NMDAR ve GABAA reseptör ekspresyonunu modüle eder, sinapsta yeni CHRNA7 reseptörleri olmasını sağlar. • Dysbindin ve PRODH, glutamat salınımını regüle eder. • Calcineurin ve Akt1 intracellular moleküler yollarını şekillendirirr ve eksitatör inputları aktive eder. • GRM3, NMDAR ile etkileşime girerek glutamat salınımını ve glialar tarafından geri alınmasını modüle eder.

  36. Şizofrenide GABA genetiği

  37. GABA-Dopamin bağlantıları (A) Eksitatör sinaptik terminal intrinsik piramidal nöronla sinaps yapmakta. Dopaminerjik afferent de bu dentritin boynunda sonlanmakta. (B) İnhibitör internöron ise dentritin sapında ya da somada sonlanmaktadır.

More Related