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ANTIBIÓTICOS Quinolonas, Aminoglucósicos Cotrimoxazol

ANTIBIÓTICOS Quinolonas, Aminoglucósicos Cotrimoxazol. Dr. Ariel G. Perelsztein Infectología HIBA Farmacología UBA Farmacología HIBA Farmacología IUCS Barceló. NOCIONES SOBRE QUINOLONAS. Quinolonas (generaciones).

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ANTIBIÓTICOS Quinolonas, Aminoglucósicos Cotrimoxazol

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  1. ANTIBIÓTICOSQuinolonas, Aminoglucósicos Cotrimoxazol Dr. Ariel G. Perelsztein Infectología HIBA Farmacología UBA Farmacología HIBA Farmacología IUCS Barceló FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  2. NOCIONES SOBRE QUINOLONAS FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  3. Quinolonas (generaciones) La clasificación en generaciones se basa sólo en las propiedades químicas de estas drogas Nuevas: levo, trova, grepa. BG+, BGN-respi, atípicos Levofloxacina FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  4. Fluoroquinolonas 1ª generación 2ª generación 3ª generación Acido nalidíxico Norfloxacina Grepafloxacina Acido Oxolínico Ciprofloxacina Gatifloxacina Pefloxacina Levofloxacina Enoxacina Ofloxacina > Act. antianaeróbica Fleroxacina Trovafloxacina Lomefloxacina Sparfloxacina > Act. frente a cocos + Clinafloxacina Moxifloxacina FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  5. Características farmacológicas de las nuevas fluoroquinolonas • Bactericidas • Espectro: Similar o levemente inferior frente a Bac. negativos Mayor actividad frente a cocos gram positivos Mayor actividad frente a bacterias anaerobias Igual actividad frente a otros agentes • Farmacocinética favorable; Monodosis diaria • Adecuado perfil de seguridad • Resistencia Mutación de sitio blanco Alteración de porinas Bombas de eflujo • Eficacia similar a comparadores • Mayor costo • Mecanismo de acción: Inhibición de ADN Girasa FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  6. Mecanismo de Acción • Inhiben a la Topoisomerasa II (DNA girasa) vs. BGN • Inhiben a la Topoisomerasa IV  vs. BG+ FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  7. Propiedades Farmacológicas • Farmacocinética favorable (excelentes V.O) • Los cationes alteran su absorción • Los alimentos la retrasan • Buen Vd (riñón, pulmón, próstata, tracto genital, hueso) • Efecto posantibiótico • Eliminación: Renal (Levo - Oflo); Hepática (Grepa - Trova), ojo IR en cipro y sparflo. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  8. Interacciones • Cationes multivalentes: deben administrarse 2hs antes de dichos cationes. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  9. Indicaciones • Pacientes con IVU complicada por P. Aeruginosa • Pacientes con FQ con IVA por agente sensible • Pacientes con infecciones serias que pueden recibir tratamiento V.O. • Pacientes Nø febril (*) • Pacientes con TBK multiresistente FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  10. Efectos Adversos • Intolerancia GI: 5% • Reacciones de HS: 2% • Fototoxicidad: quinolonas con Cl- o Fl- en posición 8 • Trova: Mareos (11%), cefaleas (5%). Aumento de transaminasas (uso x>28d), hepatitis fulminante fatal (14/2500000) • Toxicidad del cartílago FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  11. Contraindicaciones • Embarazadas • Mujeres que amamantan • Chicos (evaluar costo/beneficio) • Trovafloxacina: sólo para pacientes internados con infecciones que amenazan la vida. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  12. Nuevas fluoroquinolonas - Farmacocinética Cipro Flero Levo Grepa Gemi Gati Spar Trova Dosis (mg) 500 400 500 400 320 400 400 200 Pico (g/ml) 2 5.5 5.7 1.63 1.4 3.8 1.4 3.1 Biodisp (%) 65-85 100 100 100 96 88 Unión (%) 40 23 30 70 20 70 V ½ (hs) 3-5 9-13 7 8 8 8 16-20 9.9 FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  13. Nuevas quinolonas - Efectos Adversos Flero Levo Spar Grepa Gemi Trova Gati n pacientes4234 5388 681 >6000 Mareos 2 3122 Náuseas 8 4.9 4.3 11 7 7 4 Cefaleas 2 4.1 4 15 5 2 Vómitos 2 2.9 1 2 2 Diarrea 0.9 4.5123 2 Vaginitis 1.1 2 Rash 1 3-10 Fototox. Poten. 7.41 Poten. > Transam 4.1 1 Insomnio 4 2 1 Otros QTQTGusto 9Ins Hg FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  14. Nuevas quinolonas - Nuevos Efectos Adversos? Grepa: Retirada del mercado Gemi: No desarrollada Trova: Restricción de Indicaciones FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  15. Tratamiento de NACRol de nuevas flouroquinolonas • El CDC recomienda reservar el uso de fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones respiratorias: • Fallo terapéutico con otras drogas. • Alergia a otros antibióticos. • Infección documentada por S. pneumoniae con altos niveles de resistencia a la penicilina (4 µg/ml). FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Heffelfinger Jd et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408.

  16. Resistencia a Quinolonas • Mutaciones de genes para Topoisomerasas • Reducción de la penetración • Bombas de Eflujo (B-Lact – Tetraciclina asociadas) FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  17. Resistencia a Quinolonas • Presión selectiva  UCI / UCI especializadas • SA y PA: con pocas mutaciones de genes • SAMR: Emergencia rápida de resistencia a quinolonas nuevas • E. Coli: Emergencia más lenta (vista en lugares que las tienen Q para Neutropenia) • Spn: se necesitan múltiples mutaciones • Resistencias intratratamiento FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  18. Resistencia de Streptococcus pneumoniae a fluoroquinolonas Prevalencia de resistencia del S. pneumoniae del PROTEKT US, sobre 10103 cepas del invierno 2000-2001, productoras de infecciones respiratorias, en pacientes ambulatorios, en 44 estados, 154 ciudades. CIM 90 a FQ: 1 µg/ml. Rango 0.12 a 16 Resistencia a levofloxacina (8 µg/ml): 81 (0.8%) Resistencia intermedia 8 (0.08%) FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Ferraro MJ et al Abstract C2-650

  19. Resistencia de Streptococcus pneumoniae a fluoroquinolonas Resistencia global a levofloxacina (8 µg/ml): 81 (0.8%) • Estados: Massachusetts 4.8%, Colorado 4.6% • Ciudades: Salem, MA 21.8%. • Stanford 11.8% FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA Ferraro MJ et al Abstract C2-650

  20. TMS FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  21. TRIMETOPRIMA – SULFAMETOXAZOL (TMS) • Bloqueo secuencial de la síntesis microbiana de ácido fólico • Activo contra • Gérmenes comunes “respiratorios” y “urinarios” • Gérmenes gastrointestinales • Gérmenes en HIC: PCP, Toxoplasma • Nocardia • Peritonitis FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  22. TMS: Mecanismo de acción • SMX: Como todas las sulfas es un análogo del PABA. Compitiéndo con este para la síntesis de Ac. Dihidrofólico (DHP-S) • TMT: Inhibe competitivamente la DHF-R, inhibiendo la conversión de Ac Dihidrofólico a ácido Tetrahidrofólico • El Ácido Tetrahidrofólico es cofactor en la síntesis de purinas FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  23. TMS y DNA en ser humano • La DHF-R bactarinana es inhibida 50.000 a 60.000 veces más que la del mamífero • El humano consigue folato exógeno • No tóxica para la síntesis de DNA del humano FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  24. TMS: Farmacología • TMT y SMX cinética similar • A. Buena luego de VO (VO = EV) • D: SMX 70% a prots. • T1/2: 8 a 10hs y 10hs (respectivamente) • Si empeora la función renal T1/2 • Buena entrada a LCR • M y E: • SMX se acetila y glucuroniza. 85% en orina, libre el 30% el resto como MTB. • TMT no MTB sino que se secreta en orina sin cambios FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  25. TMS • Formas: • Comprimidos simple fuerza (SS): TMS=80 / 400mg • Comprimidos doble fuerza (DS): TMS=160/ 800mg • Suspensión oral: TMS 40/200 cada 5ml • Se mantiene siempre la concentración: TMS 1/20 FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  26. TMSEfectos adversos • Trastornos gastrointestinales • Reacciones de hipersensitividad: fiebre, rash (3 a 5%) • Mayor riesgo HIV N-acetiltransferasa lenta • Hiperkalemia: efecto de la TMT en TCD • Fatales y ratos: SSJ, necrolisis epidermoide tóxica, anemia aplásica, agranulocitosis, necrosis hepática • No en embarazada: No se puede excluir el riesgo en fetos • CI: Embarazo/amamantamiento (kernícterus, G6PDH), HS a las sulfas, deficiencia de folatos o G6PDH • Interacciones: DFH, warfarina, HGO FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  27. NITROFURANTOÍNA FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  28. Nitrofurantoína • Nitrofurano, prodroga, cuyos MTB son productos intermedios que lesionan DNA • Activa contra E. Coli y enterococos • Resitencia en: Proteus, Pseudomonas, algunas Klebsiella y Enterobacter • Bacteriostático • Orina ácida aumenta su actividad FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  29. Nitrofurantoína • Se absorbe rápida y completa • Se elimina rápido • No se alcanzan concentraciones plasmáticas terapéuticas • T1/2: 0.3 a 1 hora • 40% se excreta libre • Excreción = ClCr • IR= disminuye eficacia y aumenta toxicidad • Tiñe la orina FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  30. NitrofurantoínaEfectos adversos • TGI • HS: escalofríos, fiebre, leucopenia, AH, ictericia, deño hepatocelular • Neumonía aguda y/0 fibrosis pulmonar: ojo ancianos FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  31. AMINOGLUCÓSIDOS FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  32. Gentamicina: La mas barata • Estreptomicina: Dejándose de usar • Amikacina: la de más “amplio espectro” • Tobramicina • Neomicina FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  33. Aminoazúcares unidos a hexosa • Bactericida rápido. • Espectro: Bacilos Gram Negativos aerobios. BK • Disminuye su acción en medio ácido y en entorno anaerobio • Inhiben la síntesis de proteínas: subunidad ribosómica 30S altera el inicio e induce lectura erronea • Drogas concentración dependiente • Efecto postantibiótico FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  34. CINETICA • A: Malísima en TGI. Muy polares. Rápido si IM. No se administra por VO!!!! • D: Excluidos de las células. Mucha unión a albúmina (Único aminoglucósido). Sólo se detecta alta concentración en riñón, endo y perilinfa. • E: Filtración glomerular. De la mano del VFG. • La vida media en IR puede aumentar 10 veces FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  35. Resistencia • Rara la resistencia natural: 2 a 3% • Depende del tiempo • 3 mecanismos • Enzimas inactivadoras • Disminución de la penetración • Disminución de la afinidad por ribosoma FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  36. Efectos adversos • Ototoxicidad: Concentración dependiente(20%) • Nefrotoxicidad: Tiempo dependiente (8 a 26%) • Bloqueo neuromuscular • Disfunción del nervio óptico FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  37. Posología 1 vez por día Actividad concentración dependiente + 3 vecees por día Efecto postantibiótico + Mayor período con concentración subumbral 1 SOLA VEZ POR DÍA Concentración microg/ml Tiempo (hs) Umbral de toxicidad FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  38. Excepciones • Endocarditis por enterococo • Embarazadas • Niños • Insuficiencia renal • Neutropenia • Pseudomona no urinaria FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  39. METRONIDAZOL FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  40. METRONIDAZOL • ESPECTRO • Giardia lamblia • Amebas • Trichomona • Anaerobios: cocos anaerobios y bacilos gramnegativos anaerobios. Las bacterias grampositivos anaerobios, anaerobias facultativas y aerobias son resistentes. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  41. Metronidazol: Mecanismo de acción • Profármaco: necesita activarse dentro de los microorganismos. Una vez dentro, su grupo “nitro” capta electrones. • Al reducirse se producen productos intermedios lábiles (PIL) • Los PIL destruyen microorganismos quizá reaccionando con macromoléculas tipo DNA o quizá proteínas. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  42. Metronidazol: Cinética • A: Buena y rápida. Con concentraciones de 8μg/ml • D: Vida media de 6 a 8 horas. Con cinética lineal entre dosis de 200 a 2000mg/d. El Vd es el del ACT. Penetra bien líquidos. • M: órgano principal del metabolismo, responsable del 50% de la eliminación. 2 MTB con actividad antitricomonas. • E: El fármaco originas y muchos MTB excretados por orina FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  43. Metronidazol: Efectos adversos • Raramente implican suspender el fármaco. • Comunes: Cefalea, náusea, xerostomía, gusto metálico. Trastornos abdominales. • Otros: lengua saburral, glositis, estomatitis, moniliasis. • Efectos neurotóxicos: mareos, vértigos, encefalopatía, convulsiones, ataxia. Parestesias. • Efecto Disulfiram: (cefalea, rubor, TGI vómito) FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  44. TETRACICLINAS FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  45. TETRACICLINAS • Minocilina y Doxiciclina son los más usados. • Gram+ (raramente indicados): Staph (65% S), SBHGB (50% S) • Gram –: Existe mucha resistencia. Son sensibles: Hib, Brucella, Haemophilus Ducreyi, Vibrio Cholerae. Legionella, Campylobacter Jejuni, Helicobacter Pyloru, Yersinia Pestis, Frenciscella • Intracelulares: Mycoplasma Pneumoniae, Chlamydia, Ureaplasma • Otros: Ricketssia, espiroquetas. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  46. Tetraciclinas: Mecanismo de acción • Inhiben la síntesis de proteínas al ligarse al ribosoma 30S. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  47. Tetraciclinas: Cinética (Doxi y Mino) • A: Excelente. Se lleva a cabo en estómago, yeyuno y duodeno. Mejor en ayunas. Los productos lácteos disminuyen la A de la mayoría, no con Doxi y minociclina. • D: Amplia. Tejidos, orina, líquido prostático. CRE de hígado, bazo y MO. Dentina y esmalte de dientes que no brotan. No pasan a LCR, sí a leche y a la placenta. Mino se retiene en tejidos grasos. • E: la mayoría en Riñón. La Mino se metaboliza extensamente en hígado. Y la doxiciclina no se acumula en IR. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  48. Tetraciclinas: Efectos Adversos • TGI: disminuyen si se da con alimentos. • Fotosensibilidad: Doxiciclina, Demeclociclina. 1 a 2% de los pacientes. • Toxicidad renal: La doxiciclina menos. Diabetes insípida nefrogénica (Demeclociclina en SIADH). Toxicidad en TCP (Símil Fanconi) si se ingieren Tetraciclinas caducas. • Efectos en dienrtes: cuidado embarazadas y niños menores de 8 años. • Alteraciones del crecimiento fetal • Tromboflebitis si se administra IV • Pseudotumor Cerebrii • Toxicidad vestibular: mareos, ataxia, náusea y vómino (mino) • Hipersensibilidad FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  49. SIRS • Es una misma respuesta a una amplia variedad agresiones. Esta respuesta se manifiesta por dos o más de las siguientes respuestas: • Temperatura: >38ºC ó <36ºC • Frecuencia cardíaca: >90 latidos por minuto • Frecuencia respiratoria: >20 por minuto ó Paco2<32 mmHg • Glóbulos blancos: >12.000 c/mm3 , <4.000 c/mm3 ó >10% de formas inmaduras. FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

  50. SEPSIS • Es la SIRS en respuesta a la infección. Manteniéndose los mismos criterios que para el SIRS FUNDACION BARCELO - FACULTAD DE MEDICINA

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