Riunione Scientifica Giornate Anatomo-Patologiche Gallaratesi 2-3 aprile 2009

1. Riunione ScientificaGiornate Anatomo-Patologiche Gallaratesi 2-3 aprile 2009 I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici C. Capella Anatomia Patologica Università degli Studi dell’Insubria

2. “I Tumori endocrini del duodeno e del piccolo intestino”

3. Tabella 1.Cellule del sistema endocrino diffuso del tratto GEP umano: tipi, produzione ormonale e distribuzione.

4. Tabella 2. Principali categorie di tumori GEP (WHO 2000)

5. Per una diagnosi più dettagliata è necessario ricorrere all’uso di anticorpi specifici diretti contro i vari ormoni gastrointestinali per identificare il citotipo funzionale tumorale prevalente Tabella 3. Tumori endocrini GEP: tipo cellulare prevalente, sede e sindromi cliniche associate.

6. Tab.6. Classificazione clinico-patologica dei tumori endocrini del duodeno e del digiuno prossimale Tumore endocrino ben differenziato A) A comportamento benigno: confinato alla mucosa-sottomucosa, non angioinvasivo, di dimensioni <1 cm, non funzionante a) Tumore producente gastrina (duodeno prossimale) b) Tumore producente serotonina c) Paraganglioma gangliocitico, di qualsiasi dimensione (regione ampollare) B) A comportamento incerto: confinato alla mucosa-sottomucosa, di dimensioni >1 cm e/o angioinvasivo a) Tumore producente somatostatina, con o senza malattia di Von Recklinghausen (regione ampollare) b) Tumore producente gastrina, funzionante (gastrinoma) o non funzionante, sporadico o associato a MEN-1 c) Tumore producente serotonina, non funzionante Carcinoma endocrino ben differenziato A basso grado di malignità, esteso oltre la sottomucosa o con metastasi a) Carcinoma producente gastrina funzionante (gastrinoma), sporadico o associato a MEN-1 b) Carcinoma producente somatostatina (regione ampollare) con o senza malattia di Von Recklinghausen c) Carcinoma producente serotonina, non funzionante o funzionante (di qualsiasi estensione o dimensione), con sindrome da carcinoide d) Paraganglioma gangliocitico maligno Carcinoma endocrino scarsamente differenziato Carcinoma ad alto grado di malignità (a cellule piccole/ intermedie o a grandi cellule) (regione ampollare)

7. Tumori endocrini del duodeno Epidemiologia • Nelle serie più recenti rappresentano fino al 22% dei TE-GI • Prevalgono leggermente nei M (M/F = 1,5:1) • Le decadi più colpite sono la V e la VI • I TE a cellule G rappresentano il gruppo maggiore (62%), seguiti dai TE a cellule D (21%), dai paragangliomi gangliocitici (9%), dai TE non definiti (5,6%), dai TE a cellule a PP e dai CESD

8. Localizzazione I porzione: 49% II porzione: 46% III porzione: 2,2% IV porzione: 2,2% TE a.c.a gastrina non funzionanti: nella I^ porzione TE a.c.a gastrina funzionanti (ZES): nella I, II e III porzione TE a.c.a somatostatina e paragangliomi g.: in sede periampollare

9. Aspetti clinici • S. da infiltrazione locale (t. non funzionanti): ittero, pancreatite, emorragie, ostruzione • S. endocrini (t. funzionanti): ZES (gastrinomi) ZES • compare nel 15%-23% dei TE duodenali • i gastrinomi si localizzano più frequentemente nel duodeno che nel pancreas • i TE associati a ZES compaiono in età più giovane e hanno una maggior incidenza di metastasi linfonodali rispetto a TE a cellule G non funzionanti

10. Aspetti macroscopici • In prevalenza polipoidi, sottomucosi, < 1 cm • Più raramente infiltrativi e > 1 cm • Nel 13% dei casi multipli (nella ZES- MEN1) • Diametro medio: 0,8 cm (t. a gastrina), 2,3 cm (t. a somatostatina), 1,7 cm paragangliomi g., 2,5 cm PDEC

11. TE a cellule a gastrina • sottomucosi, architettura trabecolare-giriforme • prevalentemente immunoreattivi per la gastrina • altre immunoreattività: alfa-hGC, somatostatina, 5HT, PP, CDX2 • esprimono SSR2A • l’attività proliferativa (Ki67) è < 2% per i t. non funzionanti e in genere tra il 2% e il 10% per i t. funzionanti • gastrinomi associati a MEN-1 presentano un’iperplasia delle cellule G nella mucosa duodenale

12. .

13. TE a cellule somatostatina • frequentemente infiltrano la tonaca muscolare e oltre • hanno una componente tubulo-ghiandolare prevalente • mostrano corpi psammomatosi (58% dei casi) • sono immunoreattivi per la SST • altre immunoreattività: gastrina, calcitonina, ACTH • indice proliferativa (Ki67): in genere > 2%

14. .

15. Paragangliomi gangliocitici • hanno un aspetto infiltrativo • sono formati da 3 tipi cellulari: 1) c. fusate 2) c. epiteliali 3) c. gangliari (differenziazione trifasica) • le c. epiteliali sono IR per la cromogranina, il PP, la SST le c. fusate sono S-100 IR le c. gangliari sono IR per marcatori neuronali

16. CK .

17. Carcinomi endocrini scarsamente differenziati • sono tumori della ampolla di Vater • infiltrano profondamente • hanno struttura solida, con ampie aree di necrosi • la metà sono associati ad adenomi • le cellule sono piccole, intermedie o grandi e indifferenziate • vi è immunoreattività per la sinaptofisina, più raramente per la cromogranina • sono: AE1/AE3, CK7+ CK20+/- TTF1- Rb- • Ki67: 63% (medio) (Nassar et al. 2005)

18. .

19. SYN CK

20. Suscettibilità genetica MEN-1 • 25-33% dei gastrinomi si associano a MEN-1 e quasi tutti sono localizzati nel duodeno • i casi ZES-MEN1 presentano LOH al locus del gene MEN1 o mutazioni puntiformi del gene MEN-1 Neurofibromatosi di tipo 1 • i p. con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) hanno un rischio significativo di sviluppo di un TE a somatostatina periampollare • alcuni pazienti con NF1 hanno anche un feocromocitoma; altri hanno GIST intestinali multipli

21. Multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal somatostatin- and gastrin-producing microtumours Multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal somatostatin- and gastrin-producing microtumours ,2 mm in diameter. (Anlauf et al. 2006)

22. Loss of heterozygosity (LOH) analysis of chromosome 11q13 (red) and centromere 11 (C11; green) in duodenal microtumours (adjacent sections). (A, B) Somatostatin-immunoreactive microtumour within the Brunner's glands revealing LOH for both chromosomal regions. (C-D) Gastrin-producing microtumour in close association with the mucosa showing LOH for 11q13 but not for C11. (E-F) gastrin-producing microtumour within the submucosa revealing no LOH for either allele. (Anlauf et al. 2006)

23. Prognosi TE a gastrina I gastrinomi associati a ZES hanno una prognosi meno favorevole dei TE a gastrina non funzionanti, mostrando un’alta incidenza di metastasi linfonodali: 60-80% vs 0. Questo indica che i tumori non funzionanti hanno quasi sempre un comportamento biologico benigno. Metastasi epatiche sono riscontrate nel 5-10% dei casi con ZES (Anlauf et al. 2006) La sv. a 10 a dei gastrinomi è del 60-84%.

24. TE a cellule a somatostatina • sono spesso maligni • hanno frequentemente un diametro > 2 cm ed invadono la parete duodenale, il pancreas e i LN regionali • la sv. sembra essere minore rispetto a quella dei t.a.c. gastrina Paragangliomi gangliocitici • sono in gran prevalenza benigni Carcinomi endocrini scarsamente differenziati • mostrano segni istologici di alta malignità • le metastasi sono presenti nella maggior parte dei casi (LN: 77%; fegato, cervello; Nassar et al. 2005) • il 64% dei pazienti muoiono nel giro di 4-30 mesi, sopravvivenza media: 14,5 mesi (Nassar et al. 2005)

25. Tumori endocrini del piccolo intestino Tab. 7 - Tumori endocrini del digiuno distale e dell’ileo _________________________________________________________________________________ Tumore endocrino ben differenziato A) A comportamento benigno: non funzionante, confinato alla mucosa-sottomucosa, di dimensioni <1 cm a) Tumore producente serotonina b) Tumore producente enteroglucagone B) A comportamento incerto: non funzionante, confinato alla mucosa-sottomucosa, di dimensioni >1 cm angioinvasivo a) Tumore producente serotonina b) Tumore producente enteroglucagone Carcinoma endocrino ben differenziato A basso grado di malignità, con invasione profonda (muscolare propria o oltre) o con metastasi a) Carcinoma producente serotonina, con o senza sindrome da carcinoide b) Carcinoma producente enteroglucagone Carcinoma endocrino scarsamente differenziato Carcinoma ad alto grado di malignità (a cellule piccole/ intermedie o a grandi cellule) (colon e retto) _________________________________________________________________________________

26. Epidemiologia • Hanno un’incidenza di 0,28-0,89 per 100.000 • Rappresentano il 23-28% dei TE gastrointestinali • Tendono ad aumentare (1998-2002) in proporzione rispetto a quelli dell’appendice e agli adenocarcinomi del piccolo intestino (Modlin et al. 2007) • Sono egualmente distribuiti nei sessi • La VI e la VII decade sono quelle più colpite Small intestinal neoplasia incidence, 1973-2002. Over the 30-yr study period, the number and percentage of SI-NETs, adenocarcinomas, and lymphomas have all increased. Proportionately, NETs have increased to the greatest extent Modlin 2007

27. Eziologia • Sconosciuta • Riportati casi associati a iperplasia delle cellule endocrine nella mucosa adiacente al tumore (Moyana et al. 1992) • 15% dei TE dell’ileo son associati a t. non endocrini, principalmente ad adenocarcinomi del colon (Modlin, Sandor 1997) Sede La maggior parte sono localizzati nell’ileo terminale e nel 30% dei casi sono multipli

28. T. Endocrini digiuno-ileali Aspetti clinici • I p. con TE digiuno-ileali accusano più frequentemente dolori addominali crampiformi (da ostruzione intermittente) • L’ecografia, la TAC spirale con contrasto, l’endoscopia con capsula e l’octreoscan sono ampiamente usati per localizzare il t. primitivo e le eventuali metastasi • La sindrome da carcinoide è presente nel 5-7% dei p. con carcinomi endocrini ben differenziati (carcinoidi maligni) a cellule EC dell’ileo ed è sempre associata alla presenza di metastasi epatiche

29. Aspetti macroscopici • La dimensione dei TE digiuno-ileali è < 1 cm nel 13% e > 2 cm nel 47% dei casi • E’ frequente l’infiltrazione della t. muscolare e del peritoneo • L’interessamento del mesentere provoca una reazione desmoplastica e un inginocchiamento intestinale con ostruzione

32. Aspetti microscopici • I TE a cellule EC producenti 5HT come costituiti da nidi tondeggianti di cellule, che formano spesso palizzate periferiche • Le cellule tumorali sono intensamente argentofile e reattive per la cromogranina A, la serotonina (5HT), il CDX2, la sostanza P e altre tachichinine come la neurokinine A e B e il neuropeptide K • Hanno un indice Ki67 medio < 0,2% e un indice apoptico medio < 0.01% • Producono fattori di crescita come il TGF-alfa, il PDGF, l’aFGF, l’HGF, il TGF-β1 e il CTGF • Le arterie e le vene localizzate in vicinanza del tumore hanno una parete ispessita e il lume vascolare è ristretto e occluso

33. Grimelius SSTR2A

34. La Rosa et al. (2004) *Nuclear immunoreactivity was weak and focal

35. Ileal EC-cell (serotonin-producing cell) tumor shows a diffuse and intense nuclear CDX2 immunoreactivity (A). The lymph-node (B) and liver (C) and metastases coming from this tumor show the same pattern of CDX2 expression (original magnification, ×200)

37. Suscettibilità genetica I TE digiuno-ileali, contrariamente a quelli gastrici e duodenali si associano solo raramente a MEN1 Alterazioni genetiche I TE ileali mostrano frequentemente perdite dell’intero cromosoma 18 o del suo braccio lungo o piccole delezioni in 18q.

38. Prognosi • La mortalità per TE digiuno-ileale è del 21% contro il 6% dei TE gastrici e il 4% di quelli duodenali • La sopravvivenza a 5 a dei pazienti con TE digiuno-ileale è di circa il 60% e a 10 a di circa il 43% • Le metastasi sono generalmente ai LN regionali e al fegato, raramente (0,5%) sono extraddominali • La sopravvivenza è negativamente correlata con le metastasi a distanza e la s. da carcinoide