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“Fibrosi e formazione di noduli che provocano distorsione dell’architettura epatica, a seguito di un lungo processo di n

CIRROSI EPATICA. “Fibrosi e formazione di noduli che provocano distorsione dell’architettura epatica, a seguito di un lungo processo di necrosi epatocellulare” Sherlock & Dooley, 1997. 7-8 /100.000 abitanti /anno Pezzoli et al., 1997 (dati ISTAT 1990). 14,3 /100.000 abitanti /anno

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Presentation Transcript

  1. CIRROSI EPATICA “Fibrosi e formazione di noduli che provocano distorsione dell’architettura epatica, a seguito di un lungo processo di necrosi epatocellulare” Sherlock & Dooley, 1997

  2. 7-8 /100.000 abitanti /anno Pezzoli et al., 1997 (dati ISTAT 1990) 14,3 /100.000 abitanti /anno (dati OMS 2000) 7,9 /100.000 abitanti /anno Riley & Bhatti, 2001 CIRROSI EPATICA: MORTALITA’ SOPRAVVIVENZA:- Forme Compensate: 80% a 10 anni Carithers, 2000 - Forme Scompensate: 50% a 5 anni

  3. Bilirubina totale Albumina Ascite Turbe neurologiche Nutrizione <2 mg% >3.5 g% Assente Assenti Eccellente 2-3 mg% 3-3.5 g% Ben controllata Minime Buona >3 mg% <3 g% Mal controllata Severe Scadente CIRROSI EPATICA: LA CLASSIFICAZIONE “CHILD” 1 2 3 CHILD A: score 5-8 CHILD B: score 9-11 CHILD C: score 12-15

  4. TERAPIA DELLA CIRROSI EPATICA APPROCCIO DIFFERENZIATO Terapia eziologica Misure generali di supporto Terapie farmacologiche generali Trattamento delle complicanze: - Ascite - Encefalopatia

  5. Autoimmunità - Epatite autoimmune tipo I (ANA+ e ASMA+) - Epatite autoimmune tipo II (anti-LKM+) Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante EZIOLOGIA DELLE FORME PIU’ FREQUENTI DI CIRROSI Sherlock & Dooley, 1997 Virus dell’epatite B e C (HBV, HCV) Tossici - Alcool (alcoholic liver disease) - Farmaci (Metotrexate, Isoniazide, Metil-dopa…) Dismetabolismo - glucidico-lipidico (steatosi epatica non alcolica) - marziale (emocromatosi primitiva e secondaria) - cupreico (morbo di Wilson) - deficit di A1-antitripsina Criptogenetiche

  6. Frequenza: (totale cirrosi) Nord : Sud = 2 : 1 TERAPIA EZIOLOGICA:EPATOPATIA ALCOOLICA L’insorgenza della cirrosi alcoolica è correlata con la quantità e la durata del consumo di alcool. Maggiore suscettibilità del sesso femminile Totale astinenza dall’alcool(nella gran parte dei soggetti è in grado di fermare l’evoluzione del quadro, spesso con normalizzazione dei parametri bioumorali; in taluni casi, però, il danno evolve senza rimedio). UDCA450-600 mg /die (efficacia minore rispetto alla CBP). Silimarina200-400 mg /die (non modifica la sopravvivenza a 2 anni – J. Hepatol., 1998). Ademetionina1200 mg /die (aumenta la sopravvivenza a 2 anni – Hepatology,1998).

  7. Interferone Alfa Interferone Beta • IFN a2a ricombinante • IFN a2b ricombinante • IFN an1 linfoblastoide • IFN an3 leucocitario • Peginterferone a2b ricombinante • IFN b ricombinante • IFN b fibroblastico TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI

  8. TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI HBV Peginterferone a2b ricombinante (IFN-Pegilato): 0.5 – 1.5 mcg /Kg /settimana Risposta parziale: 15-60% Risposta completa: <15% Lamivudina: 100 mg/die (analogo dei nucleosidi, abbassa i livelli di HBV-DNA: 98-100% già dopo 1 mese di terapia) 30% di sieroconversione a 12 mesi Possibili resistenze Adefovir (Hepsera): 10 mg/die Controindicato (come Lamivudina) nell’insufficienza renale

  9. HCV: Monoterapia TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI Peginterferone a2b ricombinante (IFN-Pegilato): 0.5 – 1.5 mcgKg /settimana x 6 mesi Limitata ai pazienti: non-1 HCV (genotipo), con bassa viremia, con effetti indesiderati da ribavirina

  10. HCV: Terapia combinata (naive, non-responders, relapsers) TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI Peginterferone a2b ricombinante (IFN-Pegilato): 0.5 – 1.5 mcg /Kg /settimana + Ribavirina(nucleoside purinico sintetico): 800-1200 mg /die ed eventualmente: Amantidina: 200 mg /die Durata del trattamento: 6 mesi

  11. Studio C/I98-580, 2001 * p<0.001 vs IFN + Riba * * % risposta sostenuta HCV – TERAPIA COMBINATA

  12. IFN e RIBAVIRINA: EFFETTI INDESIDERATI PegInterferone Ribavirina • Leucopenia, piastrinopenia • Iper- ipotiroidismi • Malattie autoimmuni • Psoriasi • Depressione, Stato maniacale • Ipersensibilità acuta • Aritmie sovraventricolari, scompenso • Ridotta coagulazione • Febbre • Deplezione idrica • Infiltrati e polmoniti interstiziali • Emorragie retiniche, macule • Emolisi • Ipersensibilità acuta • Depressione, stato maniacale • Aritmie sovraventricolari, scompenso • Ridotta coagulazione • Carcinogenicità

  13. TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI AUTOIMMUNI TERAPIA D’ATTACCO: Prednisolone: 1 mg /Kg /die (fino a risposta completa) ridurre quindi di 10 mg /settimana, fino a 30 mg /die ridurre quindi di 5 mg /settimana, fino a 10 mg /die (ridurre solo se le transaminasi restano normali) Azatioprina: 1-1.5 mg /Kg TERAPIA DI MANTENIMENTO: Prednisolone: 5-10 mg /die Azatioprina: 50-100 mg /die Ripetere la biopsia dopo 1 anno: se la flogosi è assente o lieve, ridurre il prednisolone (2.5 mg ogni 3 mesi) TERAPIA LONG-TERM: Continuare per almeno 3 anni. Recidive alla sospensione: >50%, per lo più entro 1 anno (indicazione per la terapia “long-life”)

  14. Cheratocongiuntivite secca: Umidificazione dell’ambiente, colliri, colluttori. Prurito: Unguenti Colestiramina Ondansetron ?, Naloxone ? TERAPIA EZIOLOGICA: C.B.P. Acido Ursodeossicolico: 13-15 mg /die (efficace nelle forme iniziali) Immunosoppressione (Prednisolone +/- Azatioprina): in particolare in presenza di importante movimento immunitario (transaminasi >2 v.n., IgG elevate, ANA, AMA, lesioni istologiche).

  15. Dieta Vitamine A, E, K Vitamine del gruppo B Acido Folico CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO

  16. Glucidi: 47% Lipidi: 35% Protidi: 18% Na: 4-5 g /die (Alimenti: 1.0-1.2 g /die) DIETA BILANCIATA E NORMOSODICA

  17. DIETA CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO Normocalorica(30 Kcal/Kg/die) Iperglucidica(>55% di glucidi) Ipoproteica(10-15% di proteine) (prospettabile dieta iperproteica nelle forme etiliche, non scompensate) Iposodica(Na <2 g /die, comprensivi di 1.0 - 1.2 g mediamente introdotti con gli alimenti)

  18. CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO Vitamine del gruppo B ed Acido Folico Particolarmente indicate nelle forme da alcool Vitamine B1 e B2(neuriti tossiche) Vitamina B12 e Acido Folico(anemia megaloblastica). Cianocobalamina o Idrossicobalamina: 1 mcg /die i.m. (attacco); 5 mcg /mese (mantenimento). Acido Folinico: 100 mcg /die i.m. (attacco); 50 mcg /die os (mantenimento).

  19. Vitamina K Fitomenadione: 10 mg /die os e i.m. Vitamina D Particolarmente indicata nelle forme colestatiche ed in corso di terapia corticosteroidea Calcitriolo(cps 0.25-0.50 mcg): 0.5-1 mcg /die os Calcifediolo(gtt 1.5 mg /10 ml): 10-25 gtt /die os CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO

  20. Ascite Encefalopatia epatica Emorragia da rottura di varici esofago-gastriche Sindrome epato-renale Carcinoma epatocellulare CIRROSI EPATICA: COMPLICANZE

  21. ASCITE “Io vidi un, fatto a guisa di liuto, pur ch’elli avesse avuto l’anguinaia tronca da l’altro che l’uomo ha forcuto. La grave idropesi, che si dispaia le membra con l’omor che mal converte che il viso non risponde alla ventraia..” (Mastro Adamo) Divina Commedia - Inferno: Canto XXX

  22. Riposo a letto Dieta iposodica Terapia diuretica Albumina Paracentesi Shunts porto-cavali (?) TERAPIA DELL’ASCITE

  23. Riposo a letto E’ particolarmente utile, soprattutto nei casi di ascite importante: diminuisce l’increazione di aldosterone, aumentando il F.G. Dieta iposodica Ascite lieve: Na = 500-800 mg /die Ascite moderata: Na = 200-500 mg /die (efficace nel 20% dei casi) Mantenimento: Na = 2000 mg /die TERAPIA DELL’ASCITE

  24. Tiazidici Risparmiatori di K+ Diuretici d’ansa Idroclorotiazide, Clortalidone • Bloccano l’eliminazione di Na+, Cl- ed anche di K+, a livello del • tubulo contorto prossimale. Spironolattone, Canreonato di K, Canrenone, Amiloride • Antagonizzano l’azione dell’aldosterone e bloccano gli scambi ionici, • a livello del nefrone distale. Furosemide • Bloccano il trasporto attivo dei cloruri, nella branca ascendente • dell’ansa di Henle. TERAPIA DELL’ASCITE: DIURETICI

  25. TAPPE DI UNA CORRETTA TERAPIA DIURETICA Spironolattone, Canreonato di K, Canrenone 100-200 mg /die (nei casi più gravi: fino a 1000 mg /die) • In caso di insuccesso, aggiungere: • Amiloride: 5-10 mg /die + Idroclorotiazide: 50-100 mg /die • Triamterene ed Amiloride possono causare ritenzione di K+. • A questo punto, la terapia diuretica (+ la dieta iposodica e il riposo a • letto) è efficace nello 80% dei casi. • Nel restante 20% dei casi, aggiungere: Furosemide (cpr 25 mg; fl 20 mg): 25 mg /die os - 120 mg /die i.v. • Il calo ponderale, in corso di terapia, non deve superare i 500-800 g/die • (1000 g/die, nel caso di ascite imponente), per evitare squilibri • elettrolitici ed insorgenza di encefalopatia (Monitorizzare: azotemia, • creatinina, elettroliti, ammoniemia).

  26. TERAPIA DELL’ASCITE TERAPIA DIURETICA: COMPLICANZE • Encefalopatia • Squilibri elettrolitici • Gastrite - Ulcera gastrica (Spironolattone) • Ginecomastia (Spironolattone) • Acidosi metabolica, per aumentata escrezione di bicarbonati (Amiloride)

  27. NON-RESPONDERS ALLA TERAPIA DIURETICA Rappresentano circa il 5% dei pazienti Cause: - Inadeguata restrizione del Na - Insufficienza renale per eccesso di terapia diuretica (deplezione troppo rapida dei liquidi extracellulari - attivazione del sistema renina-angiotensina) Possibile impiego di: -b-bloccanti (Propranolo): fino a 160 mg /die

  28. TERAPIA DELL’ASCITE ALBUMINA • 25 g /die (i.v. lenta) • + Pressione oncotica - + Volume plasmatico - + Natriuresi Limiti: - Effetto di breve durata - Costo elevato - Possibile emorragia da varici esofago-gastriche

  29. TERAPIA DELL’ASCITE PARACENTESI • La quantità massima non deve, di norma, superare i 2 lt. • Eseguire saltuariamente, solo nei casi di ascite imponente e refrattaria, per alleviare la sintomatologia di origine meccanica.

  30. (Coma epatico - Encefalopatia porto-sistemica) Costellazione di segni neurologici e di sintomi che accompagnano gli stadi avanzati scompensati dell’epatopatia di qualsiasi tipo e/o lo shunt porto-sistemico. ENCEFALOPATIA EPATICA

  31. Stadio 0 Encefalopatia subclinica. Apatia, ipocinesia, ansia, irrequietezza, rallentamento del pensiero, alterazioni del ritmo sonno-veglia. Letargia, cofusione, disorientamento, incontinenza. Sonnolenza profonda (il paziente può essere ancora svegliato, in modo transitorio), parlare incoerente. Coma. Il paziente può (Stadio 4a) o non può (Stadio 4 b) rispondere a stimoli dolorosi. Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4 STADI DELLE ENCEFALOPATIE EPATICHE

  32. 6 10 4 25 Fine 9 7 23 1 Inizio 5 24 11 14 2 8 3 16 13 22 12 17 18 15 21 20 19 TEST DI CONNESSIONE NUMERICA

  33. SYMBOL DIGIT TEST

  34. Aumentato rapporto AA aromatici /ramificati - accumulo di “falsi trasmettitori” (octopamina, feniletanolamina) - ridotta eccitazione nervosa (ridotta trasmissione neuro-sinaptica) Ipotesi GABA-ergica Ipertono del sistema recettoriale dell’Acido Gamma-Amino-Butirrico (aumentato numero di recettori specifici), principale sistema inibitorio cerebrale, con numerosi siti di legame (es. benzodiazepine). ENCEFALOPATIA EPATICA: IPOTESI PATOGENETICHE Metaboliti tossici Derivati dal metabolismo batterico dei composti azotati e solforati, nell’intestino: - ammonio (deplezione di ATP, acido glutammico ed aspartico nel SNC) - mercaptani (“fetor hepaticus”)

  35. TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: OBIETTIVI • Riconoscere ed eliminare i fattori precipitanti. • Ridurre il substrato patogenetico (urea). • Inibire la trasformazione enzimatica (batteri intestinali) dell’urea. • Rimuovere i derivati dell’attività enzimatica (es. ammoniaca). • Contrastare l’iperattività di sostanze neuroinibitorie (inibitori specifici).

  36. TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: Eliminazione dei fattori precipitanti • Aumentato carico di azoto (emorragie digestive; eccesso di proteine animali nella dieta, stipsi, infezioni) • Farmaci (narcotici, sedativi, diuretici) • Squilibri idro-elettrolitici (ipovolemia…)

  37. TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: Trattamento dietetico • Proteine - apporto giornaliero <70 g (casi gravi: 40 g) - preferenza per le proteine del latte o vegetali • Fibre - correzione della stipsi (> escrezione fecale di N) - substrato fermentativo flora colica (< pH)

  38. TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: Disaccaridi non assorbibili LATTULOSIO - LATTITOLO • Mancata idrolisi da disaccaridasi nel tenue. • Effetto osmotico - Aumento dell’attività propulsiva colica. • Aumentata escrezione fecale di N. • Metabolizzazione batterica nel colon. (acido acetico, propionico, butirrico, lattico). • Acidificazione del contenuto luminale (pH 3.5-4.8). • Aumentato consumo di AA ed NH3 per la sintesi delle proteine batteriche.

  39. EFFETTI INDESIDERATI DEI DISACCARIDI NON ASSORBIBILI Nausea Flatulenza Anoressia Vomito Dolore addominale Diarrea

  40. Neomicina • Acuto: 6-8 gr /die • Mantenimento: 1-4 gr /die • Rischio di oto-nefrotossicità (assorbimento: 1%) Paromomicina • Acuto: 4 gr /die • Mantenimento: 1 gr /die Rifaximina • Acuto: 1.2 gr /die • Mantenimento: 0.8 gr /die TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: Antibiotici non assorbibili

  41. ANEXATE (Flumazenil) • Somministrazione per os o infusione • Risultati promettenti (peraltro reversibili) sulle condizioni neurologiche TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: Antagonisti delle benzodiazepine

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