Újabb eredmények az allergia prevenciójában

1. Újabb eredmények az allergia prevenciójában Várkonyi Ágnes SZTE ÁOK Gyermekklinika 2009.05.08.Baja

2. Az allergiás megbetegedések prevalenciája jelentősen megemelkedett az egész világon az elmúlt 50 évben! * A fejlett nyugati országokban elérte a „csúcsot” * Akut allergiás megbetegedések (urticaria, ételallergia és anaphylaxia ) miatti hospitalizáció az elmúlt 12 évben 5-7x-re Devenny A,et al BMJ 2004 Gupta R, et al Thorax 2007

3. „Allergic march ” Barnetson RS, Rogers M. Childhood atopic eczema. BMJ 2002; 324: Fouchard1973 cit.Sohi,DK,Warner,JO Pediatrics and child health2008

4. Csecsemőkori atopiás dermatitis-ekzema • * > 50%-ában az ételallergiának is szerepe van! • az ekzema súlyosságával: emelkedik az ételallergia gyakorisága :korrelál az asthma súlyosságával • :kapcsolatbél fokozott permeabilitása • * A nem-atopiás ekzemás csecsemők egy része az életkor • előrehaladtával szintén szenzitizálódik, a gyulladt bőr különösen • elősegíti az allergén szervezetbe jutását. • Hijazi Zet al Arch DisChildh 2004

5. „Allergic march ” Barnetson RS, Rogers M. Childhood atopic eczema. BMJ 2002; 324: Fouchard1973 cit.Sohi,DK,Warner,JO Pediatrics and child health2008

6. A szenzitizáció a foetusban kezdődik Az immunrendszer a gestatio korai szakaszában kezd kialakulni. Lymphocyták: a foetalis thymus szövetben 9.gh-n számos egyéb szervben is 14 gh-n IgM antitestet termelő B ly-k a 16 héten megj. a keringésben 22. gh antigén-specifikus proliferatív válaszra képes pl.házipor ,ovalbumin allergénekkel szemben. Születéskor specifikus válasz a legtöbb körny. allerg. szemben! Jones, CA et al Does atopic disease start in foetal life? Allergy 2000; 55: 2–10.

7. A szenzitizáció a foetusban kezdődik Az amniális folyadékban: TH2 cytokinekIL4, IL10, IL13, TGF-betagyak. étel- és aeroallergének (anyai kering.10 %) részt vesznek a szenzitizáció folyamatában. Befolyásolja: *az amniális foly-bananyai IgG és IgE ea-ok jelenléte *a foetalis bél antigén prezentáló sejtjein IgG , IgE receptorok reagálnak az alacsony konc. antigénre. Komplex kölcsönhatás anya- foetus-foetoplacentaris egység között. Sohi,DK,Warner,JO Understanding allergy Paediatrcs and Child Health 2008

8. Allergiás rizikó Atopiás egyénekben: korhoz kötötten fokozódik a Th2 aktivitás. Csökkent az INF-gamma (Th1)képző kapacitásuk. ?immunológiai éretlenség? ?károsodott regulációs T-sejtaktivitás köv.? Non-atopiás egyénekben: a Th1 aktivitás progresszív fokozódása Th2 „downregulatio” - a kora csecsemőkorban.

9. Az allergia kialakulása Az allergia korai indukciója nagyon komplex folyamat ,függ: *protektív-destruktív gének variációitól *környezeti tényezőktől *nutritionális ko-faktoroktól *az allergén expozíciótól Kritikus dózis, fogékonysági időtartam nem ismert- a késő gestációs idő és korai csecsemőkor nagyon fontos időszaknak látszik az allergiás szenzitizáció szempontjából.

10. Az allergia epidémia- az anyatej felé fordította a figyelmet • A modern életstílus - több allergia kevesebb szoptatás • USA: 30% sosem szopott, <20% kizárólag szoptatott 6 hó korig • Mo : 90% kezdi el, kizárólag szoptat 3 hó 58%, 6 hó 38% • Epidemiológiai adatok: • kisebb az all. prevalencia a szoptatottaknál • Forste R et alJ Hum Lact 24,278-88,2008 Szoptatást Támogató Nemzeti Bizottság tájékoztatója 2005

11. Ellentmondások a szoptatás és allergia gyakoriság vonatkozásában • Számos mech-t igazoltak, amellyel a szoptatás megelőzi az all-t. • Egyes longitud. vizsg.: szoptatottak esetében több allergia • Grüber: • „valóságban az érintett és jobban képzett családokban magasabb a szoptatás aránya. • Tudják h az utód esélye nagyobb az allergiára, • jobban követik a szoptatásra vonatkozó ajánlást, • mint a primer prevenció eszközét.” • Sears MR et al Lancet,30,901-907,2002 • Grüber C Expert Reviews 2009

12. Nem mindegy kinek a teje! • Beta-casomorphin-5 és -7 : (opioid hatású peptidek sp.csoportja) • nem allergiás anyák :colostrumában 3x magasabb conc.-ban • a szülés után 1 hónappal lecsökkent • allergiás anyák : colostrumában végig • alacsonyabb és konstans volt • ? postpartum adaptációban szerepet játszik • befolyásolja az intestinális lamina propria lymphocyta funkcióit • Sidor K et al Content of beta-casomorphin in milk of women of • history of allergy Pediatr Allergy Immunol 2008:19:587-591

13. Az anyatej segíti a bél egészséges kolonizációját ! • Szoptatottakban Bifidobacterium speciesek vannak túlsúlyban. • PCR: AT folyamatos forrása a csecsemő probiotikus baktjainak • staphylococcusok, streptococcusok, tejsavtermelők az AT-ben. • Bifidobacteriumból: • B.longum a legnagyobb mennyiségben, • B. animalis, B.bifidum és B.catenulatum kevesebb. • Tápszerrel tápl-ban Bacteroides domináló, néhány Bifidobakt. sp. • Gueimonde M et al Neonatology 2007 • Martín R et al J Pediatr 2003

14. Az allergia prevalenciától függően különböző mikroflóra • 1 éves: Svéd gyermekek flórája több Clostridiumot • Észt gyermekeké több lactobacillust és eubacteriumot tart. • hasonlított a 60-as évek Ny–Európai cscsemői flórájához. • A nyugati-iparosodott országok csecsemőinek flórájában eltolódás • Észt,5 é allergiás gyermekeknél eltolódás a seIgE színttel korrelált. • Sepp E et al Acta Paediatr 1997 • Sepp E et al Clin Exp Allergy 2005

15. Az allergiás csecsemők megváltozott székletflórája a több Clostridiumot kevesebb Bifidobacteriumspeciest , nagy menny.ben a felnőttekre jell. B. adolescentist tart., szemben az egészséges csmő Bifidobacterium bifidum túlsúlyával, amely adhezív képessége lényegesen jobb, ezáltal a mucosalis barrier stabilizációjában és az antigén hatású fehérjék abszorpciójának gátlásában jelentős szerepet tölt be. KalliomakiM et al J A Cl 2001

16. A csecsemő bélflórájának változásai kapcsolatban lehetnek az allergia és az IgE antitestek kialakulásával • Japán cscsemők korai all. Bifidobacterium sppben különbség! • 1 hó-adult típusú Bifidobact. catenulatum speciest 60% - 6,3 %, • A különbségek nem voltak a táplálással összefüggésben. • Suzuki S et al Clin Exp Allergy 2007,37,506 • Ekzemás 3-6 hónapos cscsemők 26%-ában B. pseudocatenulatum • kontroll csecsemőknél 4%, • kizárólag szoptatott 9%, • kizárólag tápszer 39%-ban (fogékonysági biomarker?) • Gore C et al J Allergy Clin Immunol 2008

17. Metchnikoff : “When people have learnt how to cultivate a suitable flora in the intestines of children as soon as they are weaned from the breast, the normal life may extend to twice my 70 years” A probiotikum koncepció • A probiotikumok élő,orálisan alkalmazott mikroorganizmusok amelyek pozitív hatással vannak az egészségre vagy betegségre. • 1965 Stillwell és Lilly • 1989 Fuller • "probiotics and allergy" 574 000 találat 0,31 mp • "probiotics and allergy prevention" 64 900 találat 0,27 mp • "probiotics and allergy therapy" 150 000 találat 0,24 mp

18. KalliomäkiM et al Lancet 2001 Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial! Csökkent a korai atopiás dermatitis prevalencia * Lactobacillus rhamnosus GG atopiás családi anamnezisű anya-csecsemő (159/132) random LGG:64 – placebo: 68vizsg. *perinatális supplementáció: prenatálisan:2-4 hét, postnatálisan: 6 hó *2 éves kor: atopiás ekzema a probiotikus csop-ban: 23%, placebo csop-ban:46%

19. KalliomäkiM et al JACI 2007Probiotics during the first 7 years of life:A cumulative risk reduction of eczema: a randomised placebo-controlled trial! • Csökkent az atopiás ekzema cumulativ incidencia • Az allergiás szenzitizációt nem befolyásolta • 7 éves kor: * atopiás ekzema 43 vs 66% ( LGG-placebo) • *Poz. bőrpróba : 32%- nincs különbség a csop.kban • * Légúti all.betegség incid. alacsony- a csoportokban

20. Abrahamsson TR et al JACI 2007 Probiotics in prevention of IgE-associated eczema: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial ekzema cum. incidenciája hasonló a kezelt és placebo csop-ban probiotikuscsoportban kevesebb IgE- ekzema (szenzitizált csop) szenzitizáltság kisebb a kezelt csop-ban *L. reuteri 232/188 high-risk család – 81% komplett *perinatális supplementáció:prenatálisan4hét, postnat.1 év *2 éves korekzema cum inc.: 36 % vs 34% IgE-ekzema :8% vs 20% Prick-teszt 14% vs 31%

21. Taylor AL et al JACI 2007Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk Lactobacillus acidophilus kezelés postnatal6 hó 1 évvel későbbi vizsgálatban nem javított az ekzema előfordulásán (178 újszülött – 77%komplett ! Szenzitizáció 40-24% probiotikus- placebo csoportban ! Ekzema + poz bőrpróba 26-14%! probiotikus- placebo!

22. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Probiotics for Primary Prevention: No Clinical Effects of Lactobacillus GG Supplementation Kopp MV et al, Pediatrics 2008,121,850-856 105 / 94várandós atopiás családból Lactobacillus GG-placebo 4- 6 héttel szülés előtt és 6 hónappal utána 2 éves korban: *Atopiás dermatitis 28% Lactobacillus GG vs 27.3% placebocsop * Dermatitis súlyossága hasonló a két csop-ban * Ismétlődő obstr.bronch. 26% Lactobac.GG vs 9.1% placebo * Nem volt különbség a total IgE *spec. inhalatív allergiás szenzitizáltságban Lactobacillus GG általában nem javasolható primer prevencióra

23. Kuitunen M et al JACI 2009 Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort • Kettős-vak, randomizált, placebo-controllált vizsg. • 1223 anya- rizikó újszülött • Probiotikus kev. (2 lacto-,bifido-,propionibacterium)-placebo • perinatálisan – utolsó hónap -6 hónapos korig • 5 évesen: all.betegségekkumulativ incidenciája • (eczema, ételall., allergiás rhinitis, asthma) • IgE szenzitizáció és beteg a kezelt és placebo csop-ban azonos. • KevesebbIgE-ass.betegség a sectios-probiotikus csoportban!

24. Nem minden probiotikus bakt-nak van hasonló prev. és ter.hatása! Prescott,SL et al J Allergy Clin Immunol2007 255-262

25. Recommendations for Probiotic Use-2008Yale University Workshop A:elegendő biz. B:jelentős biz nem elég publikáció, néhány negatív v C:kevés eset Floch MH et alJ Clin Gastroenterol, Volume 42 Suppl. 2.July 2008.S104-S108 Osborn DA,Sinn JKCochrane Database Syst.Rev4,2008(12 tan.egyéb allban nem hatásos)

26. Prebiotikum koncepció a nem-pathogén baktériumok jótékony hatásainak bizonyítékai vezettek a prebiotikum koncepcióhoz (1995 ) • a lényege, h. nem szükséges külső forrásból bejuttatni a Bifidobacteriumot vagy a Lactobacillust, • a nem emésztődő oligosaccharidok szelektíven ésjótékonyan befolyásolják és regulálják a bélflórát Gibson GR et al introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995

27. Az AT oligosaccharidjai a védőrendszerének fontoselemei Harmadik legnagyobb összetevő- laktóz, lipid után colostrum 2.-2,3g% érett AT 1,2-1,4 g% •prebiotikus potenciállal rendelkeznek- •közvetlen kapcsolat az immunsejtekkel •receptor analog-gátolják a path.epithel sejtekhez való adhezióját •Strukturálisan nagy diverzitás korábbi tápszerek nem tartalmaznak hasonló strukturát ? AT-oligosaccharid-hoz hasonló?- ”utánozza” ” mimic” az AT prebiotikus hatását?

28. 90 % rövidláncú galacto-oligosacharid scGOSs10 % hosszúláncú fructo-oligosacharid lcFOS nem azonos az AT-ben lévő oligosacchariddal Az intestinális flórára hatása azonos az AT tápláltakéhoz Boehm G, Moro G.J Nutr. 2008 +

29. Prebiotikus keverék – modulálja a bélflórát • az AT csecsemők flórájához hasonló irányba, • szelektíven segíti a jótékony baktériumok növekedését: • • érett- és koraszülött újszülöttekben, • • csecsemőkben a megállapodott flóra esetén • • a leválasztás utáni vegyes étrenden. • Boehm G et al Arch Dis Child 2002 • Moro G et al JPGN 2002 • Haarman M et alAppl Environ Microbiol 2005 • Scholtens P et al JPGN 2003

30. Prebiotikus keverék – metabolikus hatásai • •intestinális pH • •befolyásolja a SCFA –összetételt: • ecetsav,tejsav - mennyisége • vajsav • propionsav • • Gátolják a pathogének növekedését • • Segítik a GI traktust bélelő protektív réteg – a barrier kialakulását csökkenti a mikroorganizmusok , étel antigének átjutását • van Limpt C et al Pediatr Res2004 • Willemsen LEM et al Gut 2003 Egészséges bélflóra indikátorai

31. Prebiotikus hatása szubsztrát - specifikus • • Randomizált, kettős vak tanulmányok: • újszülött: anyatejes, standard, supplementált tápszer • prebiotikus(GOS+FOS, GOS) probiotikus(B.animalis) hatása: • flóra, SCFA termelés,bél pH • 12 és 16 hetes korban • • csak a prebiot. keverék indukált az AT-hez hasonló hatást • • GOS, probiotikum nem • Haarman M et al JPGN 2005 • Bakker-Zierikzee A et al Br J Nutr 2005; JPGN 2005

32. Moro G et al Arch Dis Childh 2006 A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age Kettős vak, randomizált,kontrollált vizsgálat Első vizsg high-risk cscsmők atopiás dermatitisének kialakulására primer prevenció! 259 rizikó újszülött (102 prebiotikus,104 kontroll komplett) Atopiás dermatitis :9,8% kezelt , 23,1% kontroll csop-ban Oligosaccharidok modulálják a postnatalis immune fejlődést a bélflóra megváltoztatásán keresztül

33. Early Dietary Intervention with a Mixture of Prebiotic Oligosaccharides Reduces the Incidence of Allergic Manifestations and Infections during the First 2 Years of Life Arslanoglu S et al J Nutr2007;2008 Early supplementation of prebiotic oligosaccharides protects formula-fed infants against infections duhring the first 6 months of life. Ez a kettős védelem az intervenciós periódusban bizonyított.

34. Early Dietary Intervention with a Mixture of Prebiotic Oligosaccharides Reduces the Incidence of Allergic Manifestations and Infections during the First 2 Years of Life 2 év korig : a prebiotikus csop-ban signifikánsan alacsonyabb az allergiás manifesztációk incidenciája: •atopiás dermatitis: 13.6 vs 27.9 • visszatérő zihálás: 7.6 vs 20.6 • allergiás urticaria: 1.5 vs 10.3% (P < 0.05) • ritkábban fordultak elő általában és felsőlégúti infekciók (P < 0.0),P < 0.00001), • kevesebb AB-felírás történt (P < 0.05). A kettős védelmi hatás az intervenciós időszak után is kimutatható Immunmoduláló hatás az intestinalis flórán keresztül történik

35. Fecal secretory immunoglobulin A is increased in healthy infants who receive a formula with short-chain galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides Scholtens PA et al: J Nutr. 2008 215 egészséges újszülött -első 6 hónapban Széklet szekretoros immunoglobulin A (sIgA) válaszát Intestinális flóra összetételét vizsgálták Anyatejes-referencia-hidrolizált-prebiotikus tápszer sIgA : scGOS/lcFOS csop.:719 microg/g-kontroll 263 microg/g bifidobacteriumok : 60.4% kontroll 52.6% Clostridium spp. : 0.0 és 3.27%

36. Multi-Centre Immuno-Programming Study Europe Riedler J Athen 2009 március Recent nutritional approches for fighting two childhood epidemics of the 21st century: atopic diseases and obesity >1000 atopia-rizikó nélküli csecsemő módosított prebiotikum keverék 1 éves korig Atopiás dermatitis 50%-al kevesebb