1 / 21

PERIFÉRIÁS IZOMRELAXÁNSOK

PERIFÉRIÁS IZOMRELAXÁNSOK DEFINICIÓ : Gátolják az ingerület terjedését a motoros idegről a harántcsíkolt izomra TÁMADÁSPONT : NEUROMUSCULARIS JUNKCIÓ MOTOROS VÉGLEMEZ A HARÁNTCSÍKOLT IZOM MŰKÖDÉSÉT BEFOLYÁSOLÓ SZEREK 1. Centrálisan ható izomrelaxánsok :

maisie-dickson
Download Presentation

PERIFÉRIÁS IZOMRELAXÁNSOK

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. PERIFÉRIÁS IZOMRELAXÁNSOK DEFINICIÓ: Gátolják az ingerület terjedését a motoros idegről a harántcsíkolt izomra TÁMADÁSPONT: NEUROMUSCULARIS JUNKCIÓ MOTOROS VÉGLEMEZ A HARÁNTCSÍKOLT IZOM MŰKÖDÉSÉT BEFOLYÁSOLÓ SZEREK 1. Centrálisan ható izomrelaxánsok: A haráncsíkolt izom spasztikus állapotaiban csökkentik az izomzat merevségét Gátlók: CENTRÁLIS IZOMRELAXÁNSOK - MEPROBAMAT, MEPHENESIN Serkentők: PSZICHOSTIMULÁNSOK - AKTEDRON, KOFFEIN, STRYCHNIN 2. Perifériás izomrelaxánsok: Műtéti beavatkozások során az izomellazulás elérésére NEUROMUSZKULÁRIS TRANSZMISSZIÓ TRANSZMITTER: ACETILKOLIN (= Ach) (Dale és Feldberg) RECEPTOR: NIKOTIN TIPUSÚ ACETILKOLIN RECEPTOR MEPP = Miniatűr end-plate (véglemez) potenciál EPP = End-plate potenciál - nem terjedő - nincs refrakter szaka - nem "minden vagy semmi" jellegű - nagysága Ach függő

  2. HELYI ÉRZÉSTELENÍTŐK TETRODOTOXIN (TTX) AP HEMICHOLIN AP BUTULINUM TOXIN Mg++ túlsúly STREPTOMYCIN Ca++ Ach SZINTÉZIS Ach RAKTÁROZÁS Ach FELSZABADULÁS NEOSTIGMIN CURARE C-10, SUCCINYLCHOLIN CHE ACH – + – + + – + + + – + + + – + – + + + – – – – – – – ANYAGCSEREMÉRGEK Ca++ hiány KININ DEPOLARIZÁCIÓ IZOM Ca++ KONTRAKCIÓ

  3. A NEUROMUSZKULÁRIS TRANSZMISSZIÓ BEFOLYÁSOLÁSA • 1. PRESZINAPTIKUS GÁTLÁS: • a.) Ach szintézis gátlás - HEMICHOLIN • b.) Ach felszabadulás gátlás - BUTULINUM TOXIN • - Ca2+ HIÁNY • - Mg2+ TÚLSÚLY • - STREPTOMYCIN • c.) Ingerületvezetés gátlás - HELYI ÉRZÉSTELENÍTŐK • - TETRODOTOXIN • 2. POSZTSZINAPTIKUS GÁTLÁS: • A. Membránstabilizálás: (nem depolarizáló izomrelaxánsok) • kompetitív antagonizmus az Ach-nal a receptorért • CURARE, GALLAMIN, PANCURONIUM • B. Tartós depolarizálás: (depolarizáló izomrelaxánsok) • kezdeti depolarizáció majd deszenzitizáció • SUCCINYLCHOLIN, DECAMETHONIUM • MINDKÉT CSOPORT NIKOTIN TIPUSÚ ACH RECEPTOROKON HAT!

  4. A PERIFÉRIÁS IZOMRELAXÁNSOK FARMAKOLÓGIAI HATÁSAI 1. KÉMIAI SZERKEZET A: MEMBRÁNSTABILIZÁLÓK - "kettôs" Ach struktúra, merev gyűrű szerkezet B: TARTÓS DEPOLARIZÁLÓK - lineáris Ach struktúra. Kvaterner ammónium. 2. HATÁSMECHANIZMUS A: MEMBRÁNSTABILIZÁLÓK d-TUBOCURARIN, GALLAMIN (FLAXEDIL), PANCURONIUM (PAVULON) a.) Kis dózis: vetélkedés az Ach-nal a nikotin receptorokért b.) Nagyobb dózis: a posztszinaptikus membrán ioncsatornáinak gátlása c.) A preszinaptikus membrán Na+ csatornáinak gátlása (Ach mobilizáció gátlás) d.) A gátlás reverzibilis: tetanikus ingerléssel, ChE gátlókkal a blokád áttörhető B: TARTÓS DEPOLARIZÁLÓK SUCCINYLCHOLIN (= SUCH) (SUXAMETHONIUM), DECAMETHONIUM A motoros véglemez környékét az Ach-hoz hasonlóan, de TARTÓSAN depolarizálják

  5. a.) I. BLOKK FÁZIS (depolarizáció) A SUCH hatásai megegyeznek az Ach-néval, de tartósabb (ChE lassabban bontja) Receptor kötődés, csatornák nyílnak, véglemez depolarizálódik, izommembrán tartósan depolarizálódik (a membrán érzéketlen a következő ingerületre) Eredmény: Generalizált, dezorganizált izom összehúzódás (faszcikuláris rángás) Az I. blokk fázist ChE bénítókkal nem lehet megfordítani! b.) II. BLOKK FÁZIS (deszenzitizáció) (mechanizmusa nem ismert) A kezdeti depolarizáció csökken, a membrán enyhén repolarizálódik, de újra nem depolarizálható amíg a SUCH jelen van. Deszenzitizációs (II. blokk) fázis. Eredmény: Az izmok pettyhüdt bénulása A blokád az ideg tetanikus ingerlésével vagy ChE bénítókkal megfordítható Rángás 0 Blokk -50 -100 SUCH NORMÁL dTC mV Ach vagy ingerlés Ach (0.1 µg/ml) vagy ingerlés Ach vagy ingerlés

  6. A PERIFÉRIÁS IZOMRELAXÁNSOK KLINIKAI ALKALMAZÁSA CÉL: A műtéti beavatkozások során megfelelô izomellazulás elérése A: MEMBRÁNSTABILIZÁLÓ IZOMRELAXÁNSOK Az Ach kompetetív antagonistái a motoros véglemezen d-TUBOCURARIN CURARE (összefoglaló név) - d-TUBOCURARIN (d-TC, bambuszkurare) - TOXIFERIN (ALCURONIUM, Calabas v. tök kurare) Hatásmechanizmus felderítése: 1844 Claude Bernard Hatások: a.) Csak a motoros rendszerre hat az érzőre nem (öntudat megtartott) b.) dTC (0.12-0.24 mg/kg iv) motoros gyengeség, 20-40 percig tartó flaccid paralizis c.)Az izombénulás sorrendje: mimikai izmok, nyakizmok, végtagizmok, légzôizmok, diaphragma (curarizáció) d.)Decurarizáció sorrendje: fordított (recurarizáció veszély kb. 60 percig) e.)Antagonizálás: NEOSTIGMIN (ChE bénítók) Indikáció: Narkózis alatt izomellazulás elérésére, endotracheális intubáció elősegítésére, fokozott motoros aktivitással járó kórképek (pl. strychnin, tetanus mérgezés, elektroshock terápia)

  7. Mellékhatás: • Vegetatív ganglion bénítás: vérnyomásesés, szapora pulzus • Hisztamin felszabadulás: vérnyomásesés, fokozott bronchus szekréció és spazmus (PROMAZIN előkezeléssel a hipotenzív hatás kivédhető) • Készítmények: • TUBOCURARIN (Tubocurarin chlorid) Inj: 10 mg/ml • Hatás: 1 percen belül, Tartam: 25-60 perc • METUBINE (Metocurin iodid) Inj: 2 mg/ml • Kétszer erősebb mint a dTC • Histamin felszabadító hatása nincs • Hatástartam: 25-90 perc (tartós izomrelaxációra) • ALLOFERIN (Alcuronium chlorid) Inj: 10 mg/2ml • Hasonló erősségű mint a dTC • Histamin felszabadító hatása kisebb • Hatás: 2 percen belül, Tartam: 20-30 perc • Myasthenia gravis - izomgyengeség, átmeneti bénulás (ptosis, mimikai izmok bénulnak) (curarizációhoz hasonló állapot) • OK: Autoimmun betegség (?) • Terápia: Veratrum alkaloidok - GERMIN

  8. GALLAMIN (FLAXEDIL) a.) Gyengébb mint a curare, hatásideje rövidebb b.) Csak nagy adagban okoz hisztamin felszabadítást (előny asthmás betegeknél) c.) Atropinszerű hatása miatt tachycardizál (vagolitikus és tiraminszerű hatás) d.) Ganglion bénító hatása nincs Készitmény FLAXEDIL (Gallamin triethioid) Inj: 40 mg /2 ml Hatás: 2 percen belül, Tartam 15-20 perc BENZOQUINONIUM (MYTOLON) Hasonló hatású mint a Gallamin PANCURONIUM (PAVULON) a.) Erősebb mint a dTC b.) Hisztamin felszabadulást és ganglion bénítást nem okoz c.) Mérsékelt HR emelkedés (vagolitikus, NA felszabadító és reuptake gátló hatás) d.) Dózis 4-6 mg Készitmény PAVULON (Pancuronium bromid) Inj: 4 mg/2 ml Hatás: 1-3 perc, Tartam: 45 perc (tartós izomrelaxálásra)

  9. ARDURAN (Pipecuronium bromid) Inj: 4 mg porampulla a.) Erősebb mint a dTC b.) Hisztamin felszabadító hatása kisebb c.) Hatástartam: 20-30 perc (pl. intubálásra) NORCURON (Vecuronium bromid) Inj: 4 mg/ml a.) Hisztamin felszabadító, ganglion blokkoló és vagolitikus hatása nincs b.) Hatás: 2-3 percen belül, Tartam: 20-30 perc (intubálás, rövid műtéti beavatkozás) TACRINUM (Atracurium besylate) Inj: 50 mg/5 ml Hatás: 2 percen belül, Tartam: 15-30 perc B: DEPOLARIZÁLÓ IZOMRELAXÁNSOK A motoros véglemez környékét az Ach-hoz hasonlóan, de tartósan depolarizálják. Kétfázisú hatás: 1 fázis: átmeneti izgalom 2. fázis: tartós blokk Hatások: a.) Átmeneti izomrángás (arc és mellkas izmok) b.) Paralízis (kar, nyak, láb izmok, majd arc, gége és légzőizmok) c.) Gyorsan kifejlődő blokád (1 percen belül), a plazma és máj pseudo-ChE gyorsan bontja d.) ChE bénítók erősítik és nyújtják a hatást (I. blokk fázis)

  10. SUCCINYLCHOLIN (SUXAMETHONIUM) Hatások: a.) 0.5-1.0 mg/kg (iv) izom-faszcikulációk (I. blokk fázis: 1-2 sec) majd pettyhüdt paralízis (kb. 5-10 pec) b.) Neostigmin nem antidótum, inkább erősíti a hatást c.) Hatása rövid, gyors metabolizmus (plazma pseudo-ChE; succinylmonocholin és cholin, majd succinát és cholin) d.) Apnoet okozhat (genetikai abnormitás a ChE képzésben) e.) Alkalmas rövid ideig tartó izomellazításra (pl. gyors intubálás) f.) Hatását nyújtja: PROCAIN, NEOSTIGMIN, MYLAXEN (Hexafluorenium), TACRIN (pseudo-ChE-t gátlók) g.) Antidótum: mesterséges lélegeztetés Mellékhatások: a.) A faszcikuláció miatt izomfájdalom b.) Gastricus és intraoculáris nyomásfokozódás (abdominális izmok rángása, külső szemizmok kontrakciója), aspiráció veszély! Membránstabilizáló izomrelaxánsok előzetes adásával kivédhetô c.) A SUCH ingerli a vegetatív ganglionokat és a muszkarin receptorokat; bradycardia, bronchus szekréció fokozódás d.) Ismételt iv. bevitel után szívmegállás lehet (főleg gyermekekben) e.) Néhány betegben a HALOTAN és SUCH együttadása után malignus hiperémia (genetikai defektus)

  11. f.) SUCH után hiperkalémia léphet fel; szívmegállás g.) Arrhythmiákat válthat ki: (1) Ingerel minden cholinerg receptort (nikotin receptorokat a szimpatikus és a paraszimpatikus ganglionokban, M2 receptorokat a sinus csomóban) (2) Kis dózis: negatív inotróp és kronotróp hatás (atropinnal blokkolható) (3) Nagy dózis: pozitív inotróp és kronotróp hatás (szimpatikus ggl. stimuláció) (4) Ismételt dózis: bradycardia (M2 receptor stimuláció és ggl. izgalom) (Tiopentállal, atropinnal, ggl. blokkolókkal és membránstabilizáló izomrelaxánsokkal felfüggeszthetô) DECAMETHONIUM a.) 5-ször erősebb mint a dTC, antidótuma nincs b.) Mellékhatásai miatt nem használják HEXACARBACHOLIN (CARBOLONIUM) tartósabb hatás Mellékhatások: a.) Izomfájdalom (faszcikuláris rángások miatt), dTC elôzetes adásával védhetô b.) Bradycardia majd tachycardia, vérnyomás emelkedik (ggl. izgalom) c.) Szem, gyomor belnyomás fokozódik (abdominális faszcikuláció). Aspiráció veszély!

  12. AZ IZOMRELAXÁNSOK HATASÁT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK 1. A SUCH hatását nyújthatják: a.) genetikai enzim defektus b.) a máj károsodása (a máj szintetizálja a szérum ChE-t) c.) glaucomában használatos ChE bénítók (ECHOTIOPHAT) 2. Myastenia gravisban szenvedôk szuperszenzitívek a depolarizáló izomrelaxánsokra (II. fázis korábban jelentkezik) 3. Hyperkalémiás státuszokban (pl égés) a depolarizáló izomrelaxánsok fokozzák a hyperkalémiát 4. Aminoglikozid tipusú antibiotikumok fokozzák az izomrelaxánsok hatását (gátolják az Ach felszabadulást) 5. Minden inhalációs narkotikum fokozza az izomrelaxánsok hatását, mivel a.) a neuromuszkuláris junkciótól proximálisan gátolnak (KIR) b.) Fokozzák az izmok vérellátását (több izomrelaxáns jut a junkcióba) c.) Csökkentik a posztszinaptikus membrán érzékenységét 6. Helyiérzéstelenítôk fokozzák az izomrelaxáns hatást, nagy dózisban önmaguk is blokkolják a neuromuszkuláris transzmissziót 7. Egyes antiarrhythmiás szerek (pl kinidin) fokozza a membránstabilizáló izomrelaxánsok hatását (posztszinaptikus membránon)

  13. A NEUROMUSZKULÁRIS BLOKÁD FELFÜGGESZTÉSE 1. A kompetitív izomrelaxánsok hatását antagonizálni lehet: ChE bénítókkal (pl. EDROPHONIUM, NEOSTIGMIN, FIZOSTIGMIN) 2. A depolarizáló izomrelaxánsoknak nincs jelenleg ismert antagonistája; a.) Mesterséges lélegeztetés a spontán légzés visszatéréséig b.) ChE bénítók az I. blokk fázist fokozzák, de a II. fázist megfordíthatják

  14. ADRENERG NEURONOKRA HATÓ SZEREK (ADRENERG NEURON BÉNÍTÓK) DEFINICIÓ: azok a szerek, amelyek az adrenerg neuronban lévő catecholaminok (CA) raktározására illetve felszabadulására hatva befolyásolják a szimpatikus idegrendszer működését. A CATECHOLAMIN FELSZABADULÁS MECHANIZMUSA 1. A vezikuláris raktározó mechanizmus befolyásolása GUANETHIDIN, RESERPIN 2. Catecolaminikat mobilizáló szerek TIRAMIN, AMFETAMIN, METARAMINOL, METILDOPA Indirekt szimpatomimetikumok MAO metabolizálódik NA GUANETHIDIN RESERPIN COCAIN IMIPRAMIN NA reuptake NA COMT

  15. Farmakolóiai befolyásolási lehetőségek 1. MAO gátlók: gátolják a felszabadult CA-nok lebontását 2. Adrenerg neuron blokkolók:  CA felszabadulás gátolása (depléció nélkül) pl. BRETYLIUM  CA depléciót okozó szerek pl. RESERPIN, GUANETIDIN 3. Neuronális membránon ható szerek: COCAIN, TRICIKLIKUS ANTIDEPRESSZÍV SZEREK  gátolják a reuptake mechanizmust  szimpatomimetikus hatás  gátolják az indirekt szimpatomimetikumok bejutását  szimpatoliktikus hatás 4. Preszinaptikus 2 és 1 receptoron ható szerek  2 izgalom  NA felszabadulás csökken  1 izgalom  NA felszabadulás fokozódik A CA depléció következménye Az idegvégződés CA tartalma 50 % alá csökken  csökkent válasz idegingerlésre A depletálás mértéke függ  a depletáló szer dózisától  a CA újreképződés sebességétől Artériában, szivben, vénábn a depléció gyors, a helyreállás lassú

  16. TIROZIN Na+ GUANETHIDIN RESERPIN GUANETHIDIN RESERPIN 1 TIRAMIN AMFETAMIN DOPAMIN DEAMINÁLT METABOLITOK H+ 2 DA 2 DA MAO DH ATP NA ATP DH Ca2+ Ca2+ NA Ca2+ GUANETHIDIN BRETYLIUM 3 uptake1 NA COCAIN NA KERINGÉS ATP DH RECEPTOR uptake2 NA Metilált metabolitok COMT

  17. RESERPIN (RAUSEDYL) (Rauwolfia alkaloid)  Blokkolja a vezikulák CA felvételét (carrier 2)  Kötődik a vezikula membránjához  irreverzibilis bénitás Farmakológiai hatás  Nagy iv. dózis után enyhe szimpatomimetikus hatás (CA szivárgás)  Vérnyomás csökken, reflexes tachycardia majd bradycardia ortosztatikus hipotenziv hatása gyenge Farmakokinetika és dozirozás  gyorsan kiürül a keringésből, de hatása hosszan megmarad  napi dózis < 1 mg ( 3 x 0.25 mg) Terápiás felhasználás  Hypertónia enyhe és labilis formája  Endogén pszihózis agitativ formájában nyugtatásra Mellékhatások  Szedáció, pszichés depresszió  szuiciditási hajlam fokozódik  Paraszimpatikus tónus fokozódik  miosis, bradycardia, orrdugulás, diarrhoea, stb.  Hasi fájdalom, ulcus betegség fokozódhat  Emlőrákra való hajlam fokozódhat (emelkedett prolaktin szekréció) Toxicitás  Szedált állapot, rémálmok, depresszió, csökkent fizikai és szellemi teljesitőképesség  Tartós szedés után  FUNKCIONÁLIS PARKINZONIZMUS (dopamin depléció a corpus striatumban)

  18. Készitmények: ERPOSID (0.1 mg RESERPIN + 10 mg HYDROCHLOROTIAZID) ERPOSID FORTE (0.25 mg RESERPIN + 25 mg HYDROCHLOROTIAZID) RAUSEDYL (RESERPIN) inj. 2.5 mg/ml  hypertóniás krizis tabl. 0.25 mg GUANETHIDIN (SANOTENSIN, ISMELIN)  Gátolja a CA-nok vezikuláris felvételét (carrier 2) Reserpin-szerű hatás  Felvevődik a vezikulumba és CA-t depletál (Tiramin és Amfetamin gátolja ezt a hatást)  Megakadályozza az ingerület terjedését  korai Bretylium-szerű hatás Farmakológiai hatások  Nagy dózis  erőteljes szimpatikus bénulás (kémiai szimpatikotómia)  KIR hatásai nincsenek  Hatásához be kell jutnia az idegvégződésbe (Cocain, Triciklikus antidepresszánsok) gátolják bejutását  Bejutás után koncentrálódik a vezikulában  folyamatos NA felszabadulás  Blokkolja a membrán depolarizációját  NA felszabadulás gátlódik  Kezdeti szimpatikus izgalom (nagy iv. dózis) után vérnyomáscsökkenés  Adrenerg receptor szenzitizálódhat  stresszre hypertóniás krizis  Álló betegben a hipotenziv hatás erőteljesebb mint fekvőben Farmakokinetika és dozirozás  50%-ban a vesén keresztül választódik ki  Fokozatos szimpatikus bénitás (1-2 hét)  Kis kezdő dózis (10 mg) két hét után egyéni igényeknek megfelelően emelhető

  19. Terápiás alkalmazás: Súlyos hypertónia Mellékhatások  Orthosztatikus kollapszus, syncope (főleg fizikai terhelésre)  Emelkedett paraszimpatikus tónus  Ödéma, mialgia, gyengeség  Hirtelen vérnyomásesés (sziv, agy keringése csökken, shock alakulhat ki)  Ejakulációs zavarok Kontraindikáció  MAO bénitókkal kezelt betegeken  Phaecromocitóma esetén  hypertóniás krizis GUANAZODIN (SANEGYT)  Hatásaiban hasonlit a guanithidinhez, de hatástartama rövidebb  Othostaticus hypotenziv hatása gyengébb, nem okoz diarrhoae-t  MAO bénitókkal kezeltekben kontraindikált  Vizeletretenció  diuretikummal együtt kell adni DEBRISOQUIN (TENDOR) és BETHANIDIN  Struktúrájában a Guanethidinhez, hatásában a Bretyliumhoz hasonlit  Gátolja a NA felszabadulást, de nem okoz depléciót  Hasonló vérnyomáscsökkenést okoz mint Guanethidin  Hasonlóan a Bretyliumhoz gátolja a MAO-t is

  20. BRETYLIUM (DARENTHIN)  A szimpatikus idegvégződés szelektiv blokádját idézi elő, de nem okoz depléciót  Gátolja a MAOt is  Felvevődik az adrenerg neuronba és gátolja a NA felszabadulását  Gátolja a NA reuptake mechaniszmust is  Kezdeti szimpatikus hatás után gátol Terápiás alkalmazás  Antihypertenziv terápiában már nem használják  Antiarrhythmiás szer Mellékhatások  Fokozott szivingerlékenység  Erős vérnyomásesés  Izomgyengeség, zavartság METILDOPA (DOPEGYT)  Enyhe és közepesen súlyos hypertóniában  Avérnyomás és a rezisztencia csökkenést nem kiséri tachycardia  Vérnyomáscsökkentő hatása nem függ a testhelyzettől Hatásmechanizmus  Dihidroxifenilalanin analóg  vetélkedik a tirozinnal a tirozin hidroxiláz enzimért Következmény: csökken a NA szintézis  METILDOPA  alfa-metildopamin  alfa metilnoradrenalin DD DH  „Fals transzmitter”

  21. Farmakokinetika és dozirozás  Orális felszivódása gyenge (25%), felezési ideje 1-2 óra, maximális hatás 4-6 óra elteltével  Vesén keresztül választódik ki  Per os 1-2 g erős vérnyomásesést okoz Toxicitás KIR hatások: szedáció, alvászavar, vizuális hallucinációk, figyelem csökken, fokozott prolaktin szekréció, pszeudo-parkinzonizmus TIROZIN HIDROXILÁZ GÁTLÁS  a TH enzim „lépésmeghatározó” a NA szintézise gátlódik a raktárak kiürülnek  Alfa-metil paratirozin hatása reverzibilis. Terápiában nem használják MAO BÉNITÓK  Antidepressziv szerek  mellékhatás orthostaticus collapsus  Tiraminból OCTOPAMIN képződik („hamis transzmitter”) PARGYLIN  Mint vérnyomáscsökkentő került kifejlesztésre  Emeli a NA és serotonin szintet az agyban, gátolja a reserpin hatását  „SAJT-REAKCIÓ” tiraminban gazdag ételek (sajt, vörösbor)  hypertóniás krizis (MAO gátlás után a tiramin mint indirekt szimpatomimetikum NA-t mobilizál) NA gátlás 2 receptor izgatókkal CLONIDIN hat a KIR-ben és a periférián is.  Presynaptikus 2 receptor izgalom  NA felszabadulás feedback gátlása  Elsődlegesen centrálisan ható vérnyomáscsökkentő

More Related