Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“

1. Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“ Inhalt: Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden→ insbesondere Moleküleigenschaften: Methoden • Struktur: die Molekülgeometrie Kraftfelder bzw.welche Gestalt haben Moleküle ? Molekülmechanik (MM) Quantenmechanik (QM) • Konformationsraum von Molekülen Energieminimierung welche Anordnungen der Atome sind sinnvoll ? Samplingmethoden • zeitliche Bewegung von Molekülen Moleküldynamik (MD)wie finden Konformationsänderungen statt? • Berechnung von Interaktionsenergien Freie-Energie-Rechnungen wie stark bindet ein Ligand an ein Protein? Computational Chemistry

2. Was diese Vorlesung nicht behandelt (1) Docking (2) Drug Design Spezielle Lehrveranstaltungen, zum Teil für den Masterstudiengang • (3) Grundlagen aus der Chemie und physikalischen Chemie: • Okettregel • Stöchiometrie • Thermodynamik (Massenwirkungsgesetz, Hauptsätze der Thermodynamik) • (4) Grundlagen aus der Mathematik (Analysis): • Ableitungen • Integrale Computational Chemistry

3. Was ist Computational Chemistry? Computational Chemistry: Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von theoretischer Chemie, Molecular Modelling und struktureller Bioinformatik. Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry: finde mittels numerischer Rechnungen Antworten auf chemische Probleme.→ Vorhersage von Moleküleigenschaften Geschichte der Computational Chemistry: entweder recht lang (wenn von der Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er Jahren als Ursprung der theoretischen Chemie gerechnet) oder recht jung, da genaue Rechnungen an Molekülen mit vielen hundert Atomen erst seit der Entwicklung moderner, leistungsstarker Computer in den 1980er Jahren möglich. Computerchemie gehörte stets zu den Wissenschaftsgebieten mit den größten Anforderungen an Rechenleistung. Ca. 2/3 aller wissenschaftlich genutzten Rechenzeit wird für quantenchemische Applikationen und Moleküldynamik (MD)-Simulationen verwendet. Computational Chemistry

4. Molekülgeometrie Bindungslängen oder Bindungsabstände Bindungswinkel H-C-H tetraedrisch H-C-H planar Torsionswinkel oder Diederwinkel Computational Chemistry

5. Erhebung der Computational Chemistry „in den Adelsstand“ Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an • John Pople"for his development of • computational methods in quantum chemistry" • Walther Kohn"for his development • of the density-functional theory" Diese Preise wurden in der Wissenschaftsgemeinde (“community”) mit ungeheurer Befriedigung aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher, sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets. Computational Chemistry

6. Isomere von C6H6 Dies sind einige der 217 denkbaren Graphen von C6H6, die mit der Oktettregel vereinbar sind. Welche sind stabil ? Welches Molekül ist das stabilste ? Computational Chemistry

7. Häufig verwendete Methoden ab initio Vollständig empirisch Quantenmechanik Molekülmechanik Neuronale Netze Kraftfelder Dichte- funktional- theorie coupled cluster semiempirische MO-Methoden zunehmender Rechenaufwand machbare Größe des Molekülsystems Anzahl Atome 1.000.000 200 50 10 Zunehmende Spezialisierung auf bestimmte Eigenschaften Computational Chemistry

8. Welche Methoden verwendet Computational Chemistry? • Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS, ...) • Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik) • Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …) • Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …) • ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …) • zur Computational Chemistry gehören ebenfalls: • Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) • Docking • Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften Computational Chemistry

9. Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry? • Protein-Liganden Bindung • Protein-Protein Bindung • Proteinfaltung • Docking (Konformationsanalyse) • QSAR • ... http://www.aventis.com/ • Entwicklung von Medikamenten http://www.dell.com Univ. Buffalo cluster Computational Chemistry

10. Überblick über den Inhalt der Vorlesung Quantenchemie (M. Hutter) 7 Molekülorbital Theorie 8 Semiempirische Molekül Orbital Theorie 9 Solvatationsmodelle 10 Chemische Reaktionen 11 Berechnung von Moleküleigenschaften Molekül-Mechanik (V. Helms) 1 Einleitung (heute) 2 Strukturen, molekulare Kräfte 3 Kraftfelder und Minimierung 4 Statistische Mechanik 5 Moleküldynamik-Simulationen 6 Sampling des Konformationsraums 12 Intermolekulare Bindungen, Berechnung von Bindungsenergien, 13 Abschlussklausur 15. Juli 2009, 830 -1030 Uhr { Computational Chemistry

11. Schein Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt etwa 10 – 11 Übungsblätter. Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben. An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer  50% der Punkte in den Übungsblättern erreicht hat. Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP) gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der Nachklausur. Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren. Sprechstunde: nach Vereinbarung (z.B. per e-mail) Computational Chemistry

12. Übungsgruppen - Termine Der/die ÜbungsgruppenleiterIn ist - N.N. wann haben Sie Zeit? Wochentag / Uhrzeit Computational Chemistry

13. Literatur - Quantenchemie Kopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de Introduction to Computational Chemistry Frank Jensen, Wiley, €54 - 62 (in Info-Bibliothek, Semesterapparat) Essentials of Computational Chemistry Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154 (in Info-Bibliothek, Semesterapparat) Computational Chemistry

14. Literatur – Molekülmechanik/Simulationen Molecular Modeling and Simulation Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72 (in Info-Bibliothek, Semesterapparat) Molecular Modelling. Principles and Applications 2nd ed 2001, Andrew R. Leach, Prentice Hall, €71 – 75 (in Info-Bibliothek, Semesterapparat und Lehrbuchsammlung) Computer Simulation of Liquids M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53 (Semesterapparat) Computational Chemistry

15. Aus VL „physikalische Chemie“ wird als bekannt vorausgesetzt: • Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1) • Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3) • Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6) • innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H, • freie Energie F, freie Enthalpie G • Grundlagen der Quantentheorie (13/14) • Schrödinger-Gleichung • Aufbau der Atome (15) • Aufbau der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung) (16) Computational Chemistry

16. Energiebegriff System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt. Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung. Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer Umgebung. Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen bzw. thermischen Kontakt. Definition: Energie ist die Fähigkeit, Arbeit zu leisten. Wenn wir an einem ansonsten isolierten System Arbeit leisten, nimmt seine Fähigkeit, selbst Arbeit zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu. Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt seine Energie ab. Welche Energieformen kennen Sie? Computational Chemistry

17. Der Erste Hauptsatz „Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird.“ Es funktioniert ähnlich wie ein Bankkonto in Bezug auf Geld. Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit wadimmer dieselbe, unabhängig von der angewandten Methode.  Der Wert von wad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und Endzustand ab. wad = UE – UA U ist die innere Energie des Systems. U ist eine Zustandsfunktion. Computational Chemistry

18. Newton‘sche Gesetze 2. Gesetz Die Beschleunigung a ist dem Verhältnis von Kraft F und Masse m proportional: 3. Gesetz: Actio = Reactio Fg = m ∙ g Computational Chemistry

19. Energie - Kraft T : kinetische Energie eines Teilchens. in kartesischen Koordinaten: U : potentielle Energie des Teilschens. Meist hängt U nur von den Positionen ab, also U(x,y,z). Die Newtonschen Bewegungsgleichungen lauten damit Für die Kraft F gilt: in einer Dimension in drei Dimensionen mit dem Gradienten- (Nabla-)Operator Computational Chemistry

20. Das mikrokanonische NVE-Ensemble Gegeben: ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V. In einem idealisierten, von der Außenwelt abgeschlossenen, System ist die Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble Bsp.: harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen Potential U(r) potentielle Energie U: D: z.B. Federkonstante Wenn Gesamtenergie E0 gegeben, kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie r0 r Computational Chemistry

21. Das kanonische NVT-Ensemble (I) • Die Annahme eines isolierten Systems ist oft unrealistisch. • Meist ist statt der Energie E die Temperatur T konstant. • Bilde ein kanonisches Ensemble solcher System auf folgende Weise: • Jedes System wird in einen Container des Volumens V eingeschlossen, dessen Wände wärmeleitend sind, aber keine Moleküle durchlassen. • Das gesamte Ensemble von Systemen wird in Kontakt mit einem großen Wärmebad der Temperatur T gebracht. • Gleichgewicht stellt sich ein – das Ensemble hat eine Temperatur T angenommen und somit auch jedes Teilsystem. Computational Chemistry

22. Das kanonische NVT-Ensemble (II) Nun wird der thermische Kontakt des Ensembles mit dem Wärmebad unterbrochen. Das Ensemble ist nun ein isoliertes System mit Volumen AV, Anzahl an Molekülen AN und einer Gesamtenergie E. Die einzelnen Systeme des Ensembles stehen in thermischem Kontakt. Damit ist die Energie Ei der einzelnen Systeme nicht konstant und wir müssen die Verteilung aller A Zustände über die j verschiedenen Energieniveaus des Systems E1 ,E2, ... betrachten. aj seien die Besetzungszahlen der einzelnen Zustände. Dies ist die bekannte Boltzmann-Verteilung für die Verteilung der A Systeme über die j verschiedenen Energielevels des Systems.  = 1/kT ist der Kehrwert des Produkts aus der Boltzmann-Konstante und der Temperatur. Computational Chemistry

23. exakte Berechnung von Energien für verschiedene Molekülkonformationen • Konformationssampling des Moleküls • (elektronisch)angeregte Zustände • Einfluß des Lösungsmittels (Solvatationseffekte) Was muss man dazu wissen: - Was ist die energetisch beste Konformation des Moleküls? - Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen (Boltzmann)? - Dynamik von Konformationsübergängen? - Bewertung der Energie von Konformationen: in welchen Orbitalen des Moleküls sind seine Elektronen verteilt (Molekülorbitaltheorie). Für ein einzelnes Molekül bis 10 Atome im Vakuum sind obige Rechnungen mit hoher Genauigkeit durchführbar, für große Moleküle (Proteine) jedoch sehr problematisch. Man braucht vereinfachte Verfahren. Was kann man mit Computational Chemistry berechnen? Computational Chemistry

24. Genauigkeit von quantenchemischen Rechnungen Durch Verwendung hochexakter Theorien wie die coupled-cluster-Methode können für kleine Moleküle Eigenschaften genauer als im Experiment berechnet werden! Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert werden! Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National Laboratory. „There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other dangerous and hazardous substances.“http://www.pnl.gov/tws/ Problem hier: es fehlen experimentelle Daten, beispielsweise für die Löslichkeiten von Uran-Verbindungen wie UF6 Computational Chemistry! Computational Chemistry

25. Molekül-Mechanik (I) • Für (hinreichend) stabile Moleküle, v.a. große und sehr große Systemewerden Kraftfeldbasierte Methoden eingesetzt.Protein: etwa 1000 bis 100.000 AtomeMembranausschnitt: >100.000 Atome→ entsprechend viele Freiheitsgrade und numerischer AufwandDeshalb nur “einfache” physikalische Beschreibung möglich • Im Gegensatz zur Quantenmechanik werden nur die Positionen der Atomkerne betrachtet • Bindungen zwischen den Atomen werden vom Benutzer definiert Computational Chemistry

26. Molekül-Mechanik (II) • Basiert auf einfachen, empirisch abgeleiteten Beziehungen zwischen der Energie und Bindungswinkeln, Diederwinkeln und Abständen. • Ignoriert die Elektronen und den Effekt von -Systemen! • Sehr einfach, Resultate sind jedoch okay im Rahmen der berechenbaren Grössen. Computational Chemistry

27. Darstellung chemischer Strukturen (I) Die Valenzelektronen der Atome werden paarweise zu Bindungen gruppiert Diese Darstellung als Lewis-Strukturen gibt die kovalenten Bindungen zwischen den Atomen in einem Molekül wieder Computational Chemistry

28. Darstellung chemischer Strukturen (II) Freie Elektronenpaare, die nicht an einer Bindung beteiligt sind,(engl.: lone pairs) werden der Übersichtlichkeit halber oft nicht gezeigt Hypervalente Atome kontra Oktettregel Identische Bindungslängen trotz unterschiedlicher Darstellung !→ mesomere Grenzstrukturen Computational Chemistry

29. Darstellung chemischer Strukturen (III) Auch Kohlenstoffatome werden häufig weggelassen→ die Ecken des Molekülgraphs Ecken und die Enden der Kanten stellen Kohlenstoffatome dar, die jeweils mit der entsprechenden Anzahl an Wasserstoffatomen abgesättigt werden. Computational Chemistry

30. Darstellung chemischer Strukturen (IV) Stereochemie Keile markieren Bindungen zu Atomen, die aus der Ebene hervortreten; gestrichelte Keile solche, die nach hinten zeigen Vier verschiedene Substituenten an einem Kohlenstoffatom bewirken Chiralität Computational Chemistry

31. Zum Anfassen Molekülbaukästen Käuflich in verschiedenen Preisklassen erhältlich Computational Chemistry

32. Darstellung chemischer Strukturen (IV) Speziell für komplizierte Moleküle sind diese Strukturzeichnungen einfacher zu interpretieren als Bilder der tatsächlichen dreidimensionalen Struktur Fakultative Übung: Bauen Sie dieses Molekül mit Hilfe eines Molekülmodellbaukastens nach. Finden Sie die chiralen Kohlenstoffatome ? Computational Chemistry

33. Nützliche Software (I) Chemische Strukturen und andere Objekte: Isis Draw www.mdli.com Proteinstrukturen: WebLab ViewerLite www.msi.com Pymol, www.pymol.org Computational Chemistry

34. Nützliche Software (II) Visualisierung des Outputs verschiedenster MM, MD undQM-Programme vmd http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/ Visualisierung und Kraftfeld Ball http://www.bioinf.uni-sb.de/OK/BALL Computational Chemistry

35. Zusammenfassung • Computerchemie besitzt eine lange Geschichte. • Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der Rechner. • Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie  Molekülmechanik • Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt, oft genauer als das Experiment • bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch starke Näherungen gemacht werden Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen, was die verschiedenen Methode leisten können und wo die Probleme liegen. Computational Chemistry

36. Zusätzliche Folien Computational Chemistry

37. Hamilton-Verfahren Wir definieren zunächst einen verallgemeinerten Impuls: (1-19) Dies ist in kartesischen Koordinaten: Wir definieren nun die Hamilton-Funktion (Hamiltonian) für ein System mit einem Teilchen: (1-20) Hierbei werden die qjdurch die pjersetzt. Damit ist H = T + U Ein wichtiger Unterschied ist, dass der Lagrangian von den generalisierten Geschwindigkeiten qj und den verallgemeinerten Koordinaten qj abhängt, wogegen der Hamiltonian von den verallgemeinerten Impulsen pj und qj abhängt. . Computational Chemistry

38. Hamilton-Verfahren Aus (1-20) folgt Mit (1-17) und (1-19) folgt Die totale Ableitung von H ist (ohne explizite Zeitabhängigkeit): Aus dem Vergleich von (1-23) und (1-24) folgen die Hamilton‘schen Bewegungsgleichungen: Computational Chemistry

39. Lagrange-Formalismus: Beispiel Wir betrachten die 2-dimensionale Bewegung eines Teilchens in einem Coulomb-Kraftfeld. Die potentielle Energie ist K: Kraftkonstante r: Abstand Die kinetische Energie ist Damit ist der Lagrangian Die beiden Lagrange‘schen oder Bewegungsgleichungen lauten: Computational Chemistry

40. Das kanonische Ensemble Es muss gelten: (1) (2) Benutze das Prinzip der a priori Wahrscheinlichkeiten: jeder mögliche Zustand des kanonischen Ensembles, d.h. jede Verteilung der aj, die die Gleichungen (1) und (2) erfüllt, soll die gleiche Wahrscheinlichkeit erhalten. Betrachte die Anzahl W(a) = W(a1,a2,a3, ...), auf wie viele verschiedene Weisen man A unterscheidbare Objekte so anordnen kann, dass a1 Objekte in der ersten Gruppe sind, a2 in der zweiten Gruppe etc. Computational Chemistry

41. Das kanonische Ensemble Im Allgemeinen gibt es sehr viele Verteilungen, die Gleichungen (1) und (2) zu erfüllen. Die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein System sich im Zustand j befindet, erhält man durch Mittelung von aj /A über alle erlaubten Verteilungen: Wenn man die Anzahl an Systemen A gegen Unendlich gehen läßt, spielt nur noch der Wert von a* eine Rolle, für den W(a) maximal wird. Alle anderen Verteilungen spielen eine beliebig geringe Rolle. Wir müssen also den Satz an a*j bestimmen, für die W(a) maximal wird und die die Gleichungen (1) und (2) erfüllen. Dazu verwenden wir die Methode der Lagrange‘schen Multiplikatoren. Computational Chemistry

42. Das kanonische Ensemble wobei  und  die unbekannten Multiplikatoren sind. Mit Stirlings Näherung erhält man Summiere nun beide Seiten über j und verwende Gleichung (1) Dies ist die bekannte Boltzmann-Verteilung für die Verteilung der A Systeme über die j verschiedenen Energielevels des Systems.  = 1/kT ist der Kehrwert des Produkts aus der Boltzmann-Konstante und der Temperatur. Computational Chemistry

43. Ausflug: Lagrange-Ansatz T : kinetische Energie eines Teilchens. in kartesischen Koordinaten: U : potentielle Energie des Teilschens. Meist hängt U nur von den Positionen ab, also U(x,y,z). Die Newtonschen Bewegungsgleichungen lauten damit Wir führen nun eine neue Funktion ein: L wird die Lagrange-Funktion (Lagrangian) des Systems genannt. Damit lauten die Newtonschen Bew‘gleichungen: (1-17) Dies sind die Lagrange‘schen Bew‘gleichungen in kartesischen Koordinaten. Computational Chemistry

44. Ausflug: Lagrange-Ansatz Die bemerkenswerte Eigenschaft der Lagrange-Gleichungen ist, dass sie in jedem Koordinatensystem die gleiche Form haben. Wenn x,y,z nach q1, q2, q3 transformiert werden, lauten die Gleichungen Die Lagrange-Gleichungen sind in vielen Fällen viel nützlicher als die Newtonschen Gleichungen, da es oft viel leichter ist, einen Ausdruck für die potentielle Energie in einem geeigneten Koordinatensystem anzugeben als all die verschiedenen Kräfte zu berechnen. Der Lagrange-Formalismus basiert auf der potentiellen Energie des Systems, wogegen der Newton-Ansatz auf den Kräften beruht, die auf das System wirken. Computational Chemistry