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Módulo 5: Vitamina D y Activadores del receptor de vitamina D

Módulo 5: Vitamina D y Activadores del receptor de vitamina D. Objetivos de aprendizaje. Al finalizar esta actividad, los participantes podrán Resumir el proceso de síntesis de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D; 1,25D)

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Módulo 5: Vitamina D y Activadores del receptor de vitamina D

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  1. Módulo 5: Vitamina D y Activadores del receptor de vitamina D

  2. Objetivos de aprendizaje Al finalizar esta actividad, los participantes podrán Resumir el proceso de síntesis de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D; 1,25D) Describir algunos de los efectos de la activación del receptor de vitamina D (RVD) dentro del cuerpo Describir las diferencias entre los activadores selectivos y no selectivos del RVD Describir los resultados de los ensayos clínicos que comparan los efectos de calcitriol, doxercalciferol y paricalcitol Describir la función de la 1,25D en la calcificación vascular Revisar las recomendaciones de las pautas para K/DOQI y KDIGO para tratar una HPT elevada y una deficiencia de 1,25D en pacientes con ERC

  3. Receptores de vitamina D (RVD) y activadores del receptor de vitamina D (ARVD)

  4. Ubicaciones del RVD Sistema Nervioso CentralNeuronas del cerebro Paratiroides Sistema cardiovascular Suprime la síntesis y la secreción de la HPT y controla la hiperplasia Antiproliferación y diferenciación, inhibición de renina/angiotensina II Células musculares lisas vasculares, células endoteliales Riñón/Sistema renal Túbulos distales y proximales, conducto recolectorReabsorción de Ca y fosfato Páncreas Síntesis y secreción de insulina Células β pancreáticas Intestino Músculo Absorción de Ca y fosfato Gastrointestinal – esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, colon Músculo estriado Hepático Células del parénquima hepático Huesos Absorción de Ca y fosfato Osteoblastos, osteocitos, condrocitos Sistema inmunológico Efectos inmunomoduladores en las células T, células B, macrófagos, monocitos, linfocitos, timo, médula ósea Epidermis/Extremidades ReproductivoTestículos, ovarios, placenta, útero, endometrio, saco gestacional Piel, mamas, folículos del pelo Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43. Brown AJ, et al. Am J Physiol. 1999; 277: F157-F175. Wang TJ, et al. Circulation. 2008;117:503-511. Wolf M, et al. Kidney Int. 2007;72:1004-1013.

  5. Disminución de la activación del RVD en la fisiopatología del HPTS Insuficiencia renal Disminución de la función de la masa renal • Enfermedad ósea • Desmineralización • Fracturas • Osteítis fibrosa • Dolor en los huesos • Toxicidad sistémica • Sistema nervioso • Cardíaco • Endocrino • Inmunológico • Cutáneo Disminución de la activación del RVD Aumento de P Disminución de Ca HPT elevada Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43. Tomasello S. Diabetes Spectrum. 2008;21:19-25.

  6. "La disminución de la activación del RVD es un factor fisiopatológico principal en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) y contribuye a la morbilidad y mortalidad de la enfermedad renal crónica (ERC)". – Cozzolino et al., 2009 Disminución de la activación del RVD en la fisiopatología del HPTS (continuación) Cozzolino, M, et al. Contrib Nephrol. 2009;163:213-218.

  7. Mecanismo de acción del activador del RVD Activador del RVD El activador del RVD se une al RVD y produce un cambio conformacional El receptor aglutinado interactúa con el receptor X retinoide (RXR) para formar un heterodímero El heterodímero se une a los elementos de respuesta de la vitamina D (ERVD) en las regiones promotoras de los genes El heterodímero actúa como un coactivador transcripcional RVD Unión del ligando (1) RVD Citoplasma Núcleo Heterodimerización (2) RXR RVD (3) (4) Unión de ADN ARN Pol II RXR RVD ERVD Control transcripcional ARN Pol II CoReg B RXR = Receptor X retinoide ERVD = Elementos de respuesta de la vitamina D ARN pol II = Ácido ribonucleico polimerasa CoReg/B = Coactivadores de transcripción nuclear RXR RVD Brown AJ, et al. Am J Physiol. 1999; 277: F157-F175. Moe SM. Prim Care. 2008;35:215. 7

  8. Clasificación de ARVD

  9. Ergocalciferol (Vitamina D2) y Colecalciferol (Vitamina D3) El ergocalciferol se metaboliza en el hígado y los riñones para formar el compuesto biológicamente activo 1α,25(OH)2D2 — ó 1,25D CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2 CH2 Colecalciferol Ergocalciferol • El colecalciferol se metaboliza en el hígado y los riñones para formar el compuesto biológicamente activo 1α,25(OH)2D3 (calcitriol; 1,25D) 1α,25(OH)2D2 y 1α,25(OH)2D3 (calcitriol) tienen una actividad biológica equivalente y ambos pueden denominarse 1,25D KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

  10. Interferencia de la ERC con la síntesis de calcitriol Vitamina D3 Colecalciferol Enzima del hígado 25-hidroxilasa 1era hidroxilación 25(OH)D3 Calcidiol Enzima del riñón 1α-hidroxilasa 2da hidroxilación ERC 1α,25(OH)2D3Calcitriol Bailie GR, et al. Semin Dial. 2002;15:352-357.

  11. 80 550 *P<0,001 * NS * 450 60 Media geométrica de HPT (pg/mL) Media geométrica 1,25D (ng/mL) 350 40 250 20 150 0 0 6 12 0 6 12 Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) Efectos del colecalciferol sobre la 1,25D y Niveles de la HPT durante las etapas 3 y 4 de la ERC Colecalciferol (n=10) (50.000 UI una vez por semana) Placebo (n=10) • Estos resultados indican que el ergocalciferol y el colecalciferol corrigen la deficiencia de 1,25D pero tienen poca eficacia para reducir la HPT a los niveles objetivo y es posible que se requiera un tratamiento con activadores selectivos del RVD Chandra P, et al. Endocr Pract. 2008;14:10-17.

  12. Compuestos de la 1,25D (Activadores no selectivos del RVD) Activos Calcitriol (1,25(OH)2D3) Requieren activación Vitamina D2 (ergocalciferol) activación a través del hígado y los riñones 1α-(OH)D2 (doxercalciferol) activación a través del hígado Vitamina D3 (colecalciferol) activación a través del hígado y los riñones 25(OH)D3 (calcidiol) activación a través de los riñones 1α-(OH)D3 (alfacalcidol) activación a través del hígado Activadores selectivos del RVD Activos Paricalcitol (19-nor-1,25(OH)2D2) Maxacalcitol (22-oxacalcitriol) Comparación de los compuestos de la 1,25D con los activadores del RVD para el tratamiento de la ERC Matias PJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008; epub Sep 4. Repo JM, et al. Kidney Int. 2007;72:977-984.

  13. Los activadores selectivos del RVD no son compuestos de la 1,25D • Los análisis comerciales de vitamina D miden la D3 y tienen una reacción cruzada con la D2 • El paricalcitol y el maxacalcitol no pueden detectarse mediante un análisis de vitamina D; son moléculas diferentes. • Las pruebas sugieren que el paricalcitol reduce la 1,25D • Estudio de observación, transversal y unicéntrico en 223 pacientes que reciben hemodiálisis. • Los pacientes que recibieron paricalcitol mostraron niveles significativamente menores de 1,25D, pero valores de 25D iguales a los demás pacientes (P<.001) • La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reclasificado el paricalcitol; de un análogo de la vitamina D pasó a ser un agente antiparatiroideo Repo JM, et al. Kidney Int. 2007;72:977-984. Frazao JM, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:550-561. Matias PJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:611-618. OMS. 2009; http://www.whocc.no/atcddd/new_atc_ddd.html. 12

  14. Diferencias entre los activadores del RVD • Compuestos de la 1,25D (No selectivos) • Controlan el crecimiento paratiroideo y suprimen la secreción de HPT • Efectos potentes sobre la absorción intestinal de Ca, la movilización del Ca óseo y los niveles de P • Se unen al RVD nuclear y pueden aumentar o disminuir la transcripción de genes en todos los tejidos con RVD • Activadores selectivos del RVD • Controlan el crecimiento paratiroideo y suprimen la secreción de HPT • Tienen poco efecto sobre la absorción intestinal o la movilización ósea de Ca y P • Pueden producir cambios conformacionales distintivos en el RVD para producir acciones específicas de los genes Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112.

  15. OH HO OH HO OH HO OH Ejemplos de compuestos de 1,25D • Calcitriol* • 1 ,25-dihidroxivitamina D3 • Activador endógeno del RVD • Alfacalcidol* / Doxercalciferol • 1 -hidroxivitamina D3 / D2 • Profármacos convertidos a 1,25D • Utilizados para tratar • HPTS en la ERC antes de la diálisis • Osteoporosis • Hipocalcemia • Utilizados para tratar • HPTS en la ERC • Osteoporosis • Hipocalcemia Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112. Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43. Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27. *No fue aprobado para el tratamiento de HPTS 14

  16. Seguridad y eficacia de calcitriol • Activador endógeno del RVD • Promueve la síntesis ósea • Las dosis terapéuticamente efectivas aumentan la absorción intestinal de Ca y P • El tratamiento puede producir elevaciones excesivas de Ca en suero, P en suero y de Ca x P • Puede producir una carga positiva de Ca, que se asocia con la calcificación vascular y extravascular Kovesdy CP, et al. Arch Internal Med. 2008;168:397-403. Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112. Sprague SM, et al. Kidney Int. 2003;63:1483-1490.

  17. Seguridad y eficacia del doxercalciferol • Profármaco de la vitamina D2 sintética (1 -(OH)D2) que se activa a través del metabolismo en el hígado • Reduce significativamente la HPT y fue utilizado para tratar el hiperparatiroidismo • Promueve la síntesis ósea • Tiene una actividad calcémica menor al calcitriol, pero también aumenta el Ca y P en suero • Las dosis terapéuticamente efectivas aumentan la absorción intestinal de Ca y P • El tratamiento puede producir elevaciones excesivas de Ca, P y Ca x P en suero • Puede producir una carga positiva de Ca, que se asocia con la calcificación vascular y extravascular Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112. Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43. Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27.

  18. Tratamiento con doxercalciferol en pacientes con HPTS HPTi en plasma (cambio %; media ± SE) *P<0,05 **P<0,01 Semanas de tratamiento Coburn JW, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43:877-890.

  19. Efectos secundarios del tratamiento del HPTS con 1,25D • La 1,25D puede elevar el Ca y el P • El alfacalcidol puede aumentar significativamente el Ca • Los niveles altos de Ca y P se asocian con la calcificación vascular y con un aumento en la morbilidad y mortalidad en la ERC • La interrupción del tratamiento con los compuestos de la 1,25D pueden producir • Falta de la activación esencial del RVD • Aumento de la HPT • Afectación del control futuro del HPTS Andress D. Drugs. 2007;67:1999-2012. Gonzalez MT, et al. Nephron Clin Pract. 2008;108:c141-c147. Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218. Tominaga Y, et al. World J Surg. 1996;20:744-750. Tokumoto M, et al. Kidney Int. 2002;62:1196-1207. Yano S, et al. Kidney Int. 2000;58:1980-1986. 18

  20. Paricalcitol OH 19-nor OH HO Activadores selectivos del RVD • Activador selectivo del RVD • No se metaboliza a 1,25D • Diseñado para actuar de forma selectiva sobre la paratiroides a fin de reducir la HPT • Modificaciones moleculares en el anillo A • La modificación en el anillo A reduce los efectos sobre el Ca y el P • Disminuye la expresión intestinal del RVD • Ha sido aprobado para tratar el HPTS en las etapas 3, 4 y 5 de la ERC Cheng S, et al. Ther Clin Risk Manag. 2006;2:297-301. Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112. 19

  21. Seguridad y eficacia de paricalcitol • Reduce significativamente la HPT con pocos efectos sobre la absorción intestinal de Ca y P • Posee un tercio de la potencia del calcitriol para reducir los niveles de HPT, y solo un décimo de la potencia del calcitriol para estimular la absorción intestinal y la resorción ósea de Ca y P • Es efectivo en pacientes resistentes al tratamiento con calcitriol • Reduce significativamente la HPT en pacientes en las etapas 3, 4 y 5 de la ERC • Reduce significativamente la proteinuria en pacientes en las etapas 3 o 4 de la ERC • Promueve la síntesis ósea con una liberación de Ca mucho menor que la observada con calcitriol o doxercalciferol • Produce elevaciones de Ca, P y Ca x P en suero mucho menores que el calcitriol o el doxercalciferol Slatopolsky E, et al. Blood Purif. 2002;20:109-112. Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43. Cheng S, et al. Ther Clin Risk Manag. 2006;2:297-301. Bover J, et al. J Renal Care. 2009;35(suppl 1):19-27.

  22. Eficacia del paricalcitol

  23. Calcitriol Paricalcitol El paricalcitol induce menos hipercalcemia que el calcitriol Aumento de Ca en suero, mg/dl Días de tratamiento Brown AJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2000;11:2088-2094. 21

  24. 40 50 35 45 *† 30 *† 40 25 35 20 Absorción de Ca cada 24 h (%) 30 15 25 10 Vehículo Calcitriol Paricalcitol Doxercalciferol 100 ng 10 ng 100 ng Absorción diferencial de calcio y fósforo con activadores del RVD El paricalcitol inhibe la liberación de HPT sin alterar la absorción intestinal de Ca y P *† *† Absorción de P cada 24 h (%) Vehículo Calcitriol Paricalcitol Doxercalciferol 100 ng 10 ng 100 ng N=21 *P<0,01 versus ratas tratadas con el vehículo †P<0,01 versus ratas tratadas con paricalcitol Slatopolsky E, et al. Kidney Int. 2002;62:1277-1284. 22

  25. * * * Pacientes (%) Cambio medio del % de HPTi * * * Paricalcitol Placebo El paricalcitol oral reduce la HPT en pacientes que reciben HD y DP Resultado principalPacientes (%) con 2 reducciones consecutivas de la HPTi de ≥30% del valor de referencia Cambio desde el valor de referencia a la última visita del tratamiento *P<0,001 Ross EA, et al. Am J Nephrol. 2008;28:97-106. 24

  26. P<.001 en cada momento 1000 900 800 700 HPTi media (pg/mL) 600 500 400 300 0 2 4 6 8 10 12 11 10 9 Ca 10 8 9 P medio en suero (mg/dL) Ca medio en suero (mg/dL) 7 8 6 7 5 6 4 P 3 5 0 2 4 6 8 10 12 Efectos del paricalcitol oral sobre el calcio y el fósforo en los pacientes que reciben HD con HPTS • No se observan diferencias importantes en el P • Ca x P<55 mg2/dL2 en total • No se observó una diferencia significativa entre los grupos del tratamiento en relación con la proporción de sujetos que desarrollaron una hipercalcemia clínicamente significativa (paricalcitol 2% versus placebo 0%) Semanas después de la primera dosis del fármaco del estudio Paricalcitol Placebo Ross EA, et al. Am J Nephrol. 2008;28:97-106. 25

  27. P=0,008 P=0,034 P=0,519 Pacientes (%) que experimentan el resultado Hipercalcemia posterior al tratamiento con calcitriol y paricalcitol Resultado Hipercalcémicos por al menos 2 extracciones de sangre consecutivas o Ca x P >75 por al menos 1 periodo de 4 extracciones consecutivas Hipercalcémicos o Ca x P >75 por al menos 2 extracciones de sangre consecutivas Hipercalcémicos o Ca x P >75 al menos una vez durante el tratamiento Sprague SM, et al. Kidney Int. 2003;63:1483-1490. 26

  28. Efectos del paricalcitol sobre la HPT, el calcio y el fósforo en pacientes resistentes al calcitriol* HPTi Calcio Fósforo Ca, Fosf, mg/dl HPTi, mg/dl Valor de referencia 6 meses 12 meses 16 meses * Los pacientes definidos como resistentes al calcitriol han sido tratados durante al menos 6 meses con calcitriol intravenoso sin lograr un control del HPTS (HPT media = 901 ± 58 pg/mL) Llach F, Yudd M. Am J Kidney Dis. 2001;38(suppl 5):S45-S50.

  29. Pacientes, % 2 ↓ ≥30% HPTi consecutivas 4 ↓ ≥30% HPTi consecutivas HPTi <110 Paricalcitol oral para el hiperparatiroidismo en las etapas 3 y 4 de la ERC • Se realizaron 3 ensayos clínicos aleatorizados, de fase 3,controlados por placebo, en pacientes en las etapas 3 y 4 de la ERC con HPTS • 220 pacientes recibieron paricalcitol oral • Ocurrieron al menos 2 reducciones consecutivas en los niveles de la HPTi del 30% o más en el 91% de los pacientes tratados con paricalcitol en comparación con el 13% de los pacientes tratados con placebo • No se observaron diferencias significativas en relación con la ocurrencia de hipercalcemia, hiperfosfatemia y en los niveles altos de Ca x P 91% 75% 74% 13% 12% 0% Coyne D, et al. Am J Kidney Dis. 2006;47:263-276. 28

  30. -0.2 -2 -0.4 -4 Días en el hospital Hospitalizaciones -6 -0.6 -0.642 -6.84 -8 -0.8 -0.846 -9.17 -10 -1.0 Población con intención de tratar Población que continuó en el tratamiento inicial Hospitalizaciones por diversas causas en pacientes tratados con paricalcitol Hubo 9.17 menos días en el hospital por año y 0.846 menos hospitalizaciones por año en los pacientes que continuaron su tratamiento con paricalcitol en comparación con calcitriol Dobrez DG, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:1174-1181.

  31. (n=6832) 75.2 (n=4611) 59.6 53.1 39.9 Pacientes, % Hospitalizaciones en pacientes tratados con paricalcitol y calcitriol N=11.443 Dobrez DG, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:1174-1181.

  32. Casos mixtos y DISC Sin ajuste Casos mixtos 1 0.8 Tasa de amenaza de muerte por diversas causas 0.6 0 1-4.99 5-9.99 10-14.99 ≥15 Dosis de paricalcitol administrada (μg/semana) Supervivencia de 2 años en pacientes que reciben HD tratados con paricalcitol HPT de referencia (pg/mL) DISC: desnutrición-inflamación-síndrome de caquexia Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.

  33. Aumento de la supervivencia en pacientes tratados con paricalcitol en comparación con pacientes tratados con calcitriol Pacientes que continuaron con la misma terapia Pacientes que cambiaron de terapia P<0,001 P=0,04 Cambio a paricalcitol Cambio a calcitriol Supervivencia (%) Supervivencia (%) Supervivencia (%) Meses Meses Meses Meses Teng M, et al. NEJM. 2003;349:446-456.

  34. Efecto del paricalcitol sobre la calidad de vida en pacientes que reciben HD Objetivos del estudio • Se estudió el efecto del paricalcitol intravenoso sobre la percepción de la calidad de vida (CDV) en pacientes que reciben HD con HPTS • La CDV se evaluó en 16 pacientes a través del cuestionario SF36 Resultados • Con el tiempo, con paricalcitol se observó una importante mejora en la percepción de la CDV en todos los dominios del cuestionario SF36 • La puntuación promedio del SF36 aumentó de 70 al comienzo del estudio a 84 al final del estudio (P<0,0006) Conclusiones • Se asoció al paricalcitol con una mejora en la CDV subjetiva en todos los dominios del cuestionario SF36 Arango J, PUB 508 ASN 2009, San Diego.

  35. Efecto del paricalcitol sobre la calidad de vida en pacientes que reciben HD (continuación) “Mediante este estudio se pudo verificar que el paricalcitol contribuye de manera positiva a la percepción del paciente en relación con su CDV. El paricalcitol reduce el dolor y le da al paciente la posibilidad de continuar siendo una persona independiente y útil (que es lo que más los afecta).” – Arango, 2009 Arango J, PUB 508 ASN 2009, San Diego.

  36. Efectos cardiovasculares y renales de los ARVD

  37. Síndrome cardiorrenal (SCR) • Incluye una variedad de enfermedades agudas o crónicas en las que el órgano afectado puede ser el corazón o el riñón • Es muy frecuente en pacientes con ERC e insuficiencia cardíaca • Los principales indicadores son la proteinuria y la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) • Se divide en 5 subtipos • Tipo 1: rápida disminución en la función cardíaca que produce una lesión aguda del riñón • Tipo 2: anormalidades crónicas en la función cardíaca que provocan una ERC progresiva • Tipo 3: rápida disminución en la función renal que produce una disfunción cardíaca aguda • Tipo 4: ERC que produce una disminución en la función cardíaca, hipertrofia ventricular, disfunción diastólica o un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares adversos • Tipo 5: disfunción cardíaca y renal combinada debido a desórdenes sistémicos agudos o crónicos Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1527-1539.

  38. Efectos sobre los genes relacionados con la calcificación vascular 0 Expresión del gen de formación ósea en la aorta Control Calcitriol 1.2 *† 1.0 ‡ 0.8 0.6 Runx2 mRNA/GAPDH mRNA 0.4 Doxercalciferol Paricalcitol 0.2 0 Paricalcitol Control Vehículo Calcitriol Doxer *P<0,05 versus vehículo †P<0,01 versus paricalcitol ‡P<0,05 versus paricalcitol Doxer = doxercalciferol Coloración von Kossa Mizobuchi M, et al. Kidney Int. 2007;72:709-715.

  39. 160 * 120 µg de Ca por mg de Proteína 80 40 Control Paricalcitol Calcitriol Efectos in vivo del calcitriol y del paricalcitol sobre la calcificación aórtica Calcificación aórtica en (A) animales de control, (B) animales tratados con paricalcitol y (C) animales tratados con calcitriol Ca en aorta *P<0,01 Cardus A, et al. J Bone Miner Res. 2007;2007:860-866. 38

  40. Paricalcitol (n=36) Calcitriol (n=40) Efectos de la activación del RVD sobre las mediciones cardiovasculares en pacientes que reciben HD • 76 pacientes que reciben HD (43 hombres, 33 mujeres, de 26 a 85 años) con HPTi >300 ng/mL • Los niveles de Ca x P y HPTi al inicio y a los 6 meses fueron similares, pero fueron significativamente menores con paricalcitol a los 12 meses • La mejora en la presión arterial media (PAM) y la HVI (gravedad determinada por el IMVI y el posterior espesor de pared) fueron significativas en los pacientes tratados con paricalcitol a los 12 meses Ca x P HPT (ng/L) HVI (%) P=0,02 P=0,03 P=0,02 Inicial 12 meses Inicial 12 meses Inicial 12 meses Presencia de HVI definida como IMVI >135 g/m2 en hombres y >110 g/m2 en mujeres Yakupoglu U, et al. Congreso Mundial de Nefrología. 2009, Milán.M550. 40

  41. Activadores del RVD en el SCR • Se ha descubierto que los activadores selectivos del RVD reducen la HVI • Se ha demostrado que el paricalcitol previene la calcificación arterial a diferencia del calcitriol y el doxercalciferol, que pueden promover la calcificación • El tratamiento con calcitriol y paricalcitol parece producir efectos diferentes sobre la calcificación a pesar de los niveles similares de Ca y P en suero • Los activadores selectivos del RVD disminuyen la mortalidad asociada con la enfermedad cardiovascular independientemente de los cambios en el metabolismo mineral • Los activadores selectivos del RVD no parecen tener efectos adversos sobre la función renal a menos que ocurra una hipercalcemia Andress DL. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:179-183. Cardus A, et al. J Bone Miner Res. 2007;22:860-866. Goodman WG. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (supl. 1): i4-i8. Moe SM. J Bone Miner Res. 2007;22(supl. 2):V95-V99. 41

  42. Resultado secundario: Una dosis de 2 μg/día de paricalcitol reduce la excreción de albúmina en la orina de 24 horas NS NS Porcentaje de cambio geométrico medio P=0,015 versus placebo De Zeeuw, et al. Lancet. 2010.

  43. Pautas de tratamiento

  44. K/DOQI: Prevención y tratamiento de la deficiencia de vitamina D en pacientes con ERC En pacientes en las etapas 3 y 4 de la ERC Si la HPTi se encuentra sobre el rango objetivo, medir 25(OH)D Si es normal, repetir la medición de forma anual Si 25(OH)D <30 ng/mL, iniciar suplemento con ergocalciferol o colecalciferol El uso del ergocalciferol o colecalciferol debería integrarse con el Ca y P en suero de acuerdo con los algoritmos de las pautas Medir el Ca y P corregidos al menos cada 3 meses Si el Ca en suero excede los 10,2 mg/dL, discontinuar la terapia con vitamina D Si el P en suero excede los 4,6 mg/dL, agregar aglutinante de fosfatos Si la hiperfosfatemia persiste, discontinuar la terapia con vitamina D En pacientes en la etapa 5 de la ERC con insuficiencia renal Si la HPTi es >300 pg/mL, proveer terapia con un esterol activo de la vitamina D como el calcitriol, el alfacalcidol, el doxercalciferol o el paricalcitol National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201. 43

  45. En pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis Si la HPTi >300 pg/mL Proveer terapia con un esterol activo de vitamina D como el calcitriol, el alfacalcidol, el paricalcitol o el doxercalciferol El calcitriol intermitente por vía IV es más efectivo que el calcitriol oral diario En pacientes con un Ca o P corregido elevado, puede garantizarse un ensayo de análogos alternativos de la vitamina D, como el paricalcitol o el doxercalciferol Cuando se inicia la terapia de vitamina D o se aumenta la dosis Medir el Ca y P en suero al menos cada 2 semanas durante 1 mes, después una vez por mes a partir de ese momento Medir la HPT mensualmente por 3 meses, después cada 3 meses una vez que se alcanza el nivel objetivo K/DOQI: Terapia de vitamina D en pacientes con ERC (continuación) National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201. 46

  46. En pacientes en la etapa 5 de la ERC que reciben diálisis (continuación) Para pacientes tratados con diálisis peritoneal, se puede administrar calcitriol oral o doxercalciferol 2 o 3 veces por semana Por otro lado, diariamente se puede administrar una dosis menor de calcitriol Cuando los pacientes que reciben hemodiálisis o diálisis peritoneal son tratados con esteroles activos de la vitamina D, la administración debería integrar los cambios en el Ca y P en suero y en la HPT en plasma Seguir los algoritmos contenidos en las pautas K/DOQI: Terapia de vitamina D en pacientes con ERC (continuación) National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201. 47

  47. Pautas para KDIGO sobre el tratamiento de niveles anormales de HPT en la ERC-AMO HPTi = hormona paratiroidea intacta; ULN = límite superior normal Para más recursos, ingrese al sitio web de KDIGO en http://www.kdigo.org KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113). 48

  48. Pautas para KDIGO sobre el tratamiento de niveles anormales de HPT en la ERC-AMO (continuación) HPT = hiperparatiroidismo; HPTi = hormona paratiroidea intacta; ULN = límite superior normal KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(supl. 113). 49

  49. Conclusiones • La activación del RVD tiene efectos sistémicos. Su actividad está regulada por la activación o inhibición de los genes de transcripción. • Los compuestos de la 1,25D (activadores no selectivos del RVD), como el calcitriol y el doxercalciferol, suprimen la HPT, pero aumentan los niveles de calcio y fósforo • Los activadores selectivos del RVD tales como el paricalcitol suprimen la HPT pero tienen efectos menos pronunciados sobre el calcio y el fósforo en suero; en comparación con el calcitriol y el doxercalciferol, los efectos calcémicos e hiperfosfatémicos del paricalcitol son leves cuando se utilizan en la dosis adecuada • Aunque el tratamiento con paricalcitol controla los niveles de HPT más rápida y efectivamente que el calcitriol, su uso requiere un control minucioso del calcio y el fósforo en suero para evitar una hipercalcemia y una hiperfosfatemia importantes 50

  50. Conclusiones (continuación) Se ha demostrado que el calcitriol y el doxercalciferol, pero no así el paricalcitol, promueven la calcificación A diferencia del doxercalciferol y del calcitriol, el paricalcitol no aumenta la expresión de los genes de formación ósea en la aorta El paricalcitol reduce la HVI en los pacientes que reciben HD y, en modelos animales, reduce los cambios estructurales y funcionales en el corazón, similares a la HVI y a la disfunción diastólica Se ha descubierto que el paricalcitol reduce la proteinuria en pacientes con ERC proteinúrica Se ha demostrado que los activadores selectivos del RVD disminuyen la mortalidad asociada con la enfermedad cardiovascular independientemente de los cambios en el metabolismo mineral 51

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