NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO: “como as drogas fazem no cérebro”

1. NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO: “como as drogas fazem no cérebro” Profa. Dra. Roseli Boerngen de Lacerda Professora Associada do Departamento de Farmacologia - UFPR Professora do Programa de Mestrado e Doutorado em Farmacologia - UFPR Coordenadora do Centro Parana – Projeto ASSIST-WHO Coordenadora no Parana do Curso a distancia SUPERA – SENAD - UNIFESP E-mail: boerngen@ufpr.br

2. USO NOCIVO USO DE RISCO USO RECREATIVO OCASIONAL ADIÇÃO

3. Adição Um transtorno mental e comportamental caracterizado pela auto-administração da droga de forma incontrolada, compulsiva e continuada apesar dos claros prejuízos para si mesmo e para os outros, e pela fissura (craving: desejo incontrolavel em usar a droga).

4. O transtorno dos 8 C’s • Cronica • Centralidade da droga • Uso Continuado apesar dos danos B-P-S • Perda do Controle • Uso Compulsivo • Craving • ReCaída Um transtorno heterogeneo do Cérebro, o qual tem sua estrutura e função alterada pela droga de forma duradoura.

5. Aquestão central da adição é: “o que é responsável pela transiçãodo uso recreativo e controlado da droga para o uso compulsivo em alguns individuos suscetiveis/ vulneráveis que culmina na perda do controle sobre o consumo levando à recaída?”(Kasanetz et al., 2010)

6. Vulnerabilidade AMBIENTE BIOLOGIA/GENES Lar caotico, abuso sexual Uso e atitudes familiares Influencia dos colegas Atitudes da comunidade Fraco desempenho escolar Genetica Genero Hormonios Idade Transtornos mentais DROGA Via administrada Efeito farmacologico Uso precoce Disponibilidade Custo MECANISMOS CEREBRAIS ADIÇÃO

7. Depressores ou Psicolépticos • Etanol • Benzodiazepínicos (ansiolitico) • Morfina (analgesico) Tolueno (inalante)

8. Estimulantes ou Psicoanalépticos • Cocaína Metanfetamina(cristal) • Nicotina (cigarro, narguile) Cafeina

9. Perturbadores ou Psicodislépticos • (Alucinógenos) • LSDMescalina • Fenciclidina

10. movimento sensações visão julgamento reforço memoria coordenação

12. Positivo:comida sabor particularmente agradável droga efeito de euforia, prazer, alteração da consciência, inserir-se no “grupo” Negativo: comida alivia a fome (estado desagradável) droga alivia os sintomas de uma síndrome de abstinência, ou ansiedade, dor, outros Drogas e alimentos podem atuar tanto como reforçadores positivos como negativos: Exemplos:   

13. DROGA PSICOTRÓPICA: São as drogas que alteram o comportamento, humor e cognição, possuindo propriedade reforçadora sendo, portanto, passíveis de auto-administração (OMS, 1981). Em outras palavras, essas drogas podem levar ao uso abusivo e à adição/dependência.

14. MECANISMO NEUROBIOLÓGICO COMUM ENTRE AS DROGAS

15. O mecanismo de ação agudo comum de drogas psicotrópicas é a capacidade de ativar a via dopaminérgica mesolímbica, levando a liberação de dopamina (DA) no núcleo accumbens. E. J. Nestler 2005

16. Como episódios repetidos de liberação aumentada de DA transformam o comportamento de procura à droga em uso compulsivo?(Nestler, 2005)

17. Por que a vulnerabilidade para recaída nos adictos persiste após anos de abstinencia, sugerindo neuroadaptações de longa duração? (Robinson, Berridge 2008)

18. Desenvolvimento da adição/dependência ESTÁGIO 1 INTOXICAÇÃO/REFORÇO (+) ESTÁGIO 2 AFETO NEGATIVO/REFORÇO (-) ESTÁGIO 3 PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO

19. ESTÁGIO1 – INTOXICAÇÃO/INICIAÇÃO Reforço positivo DA, Opioides, GABA, Glu, endocanabinoides, 5-HT Koob et al., 2009

20. ESTÁGIO2 – AFETO NEGATIVO/SA Reforço negativo Dopamina,GABA, Glutamato, CRF, Noradrenalina, Neuropeptideo Y, Dinorfina, Substancia P Koob et al., 2009

21. ESTÁGIO3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO Craving/ automação / prejuizo da função executiva Glutamato, endocanabinoides, GABA, Noradrenalina Koob et al., 2009

22. Estágio I – efeitos agudos das drogas • Efeitos reforçadores com liberação DA suprafisiológica no circuito motivacional induzindo mudanças na sinalização celular: • DA +  D1R +  PKA +  CREB  indução de cFos mudanças neuroplásticas de curta duração (poucas horas ou dias)

23. Estágio II - transição • Uso repetido acumula mudanças na função neuronal: • DA +  D1R +  proteinas com meia vida longa, como FosB (overexpressed) • FosB é um regulador transcricional que modula a síntese de certas subunidades do AMPA-R e de certas enzimas sinalizadoras da célula • (tirosina-hidroxilase, RGS9-2, autoR-D2, DAT)  Mudanças compensatórias (homeostase)

24. Estágio III - estágio final da adição • Mudanças na expressão de proteinas conferem vulnerabilidade para recaída. • “Redirecionamento” do sistema DA para o Glu  adaptações celulares nas projeções glu do c. préfrontal para o NAcc • “Automaticidade” da resposta de procura frente a pistas e estresse • (duradouro - anos, irreversivel????)

25. Neuroplasticidade e Adição • A plasticidade sináptica reorganiza os circuitos neurais (reforça e elimina) através da alteração da expressão gênica e proteica em resultado a LTP e LTD (NMDA-R e AMPA-R).

26. Neuroplasticidade

28. Cérebro sob efeito agudo da cocaina Binding de cocaina em humanos (PET) 1-2 Min 3-4 5-6 6-7 7-8 8-9 Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. Mapping cocaine binding sites in human and baboon brain in vivo. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RIR, Hitzemann R, Logan J, Bendreim B, Gatley ST. et al. Synapse 1989;4(4):371-377. 9-10 10-20 20-30

29. Cérebro após uso crônico de cocaína Mudanças Metabólicas em humanos Normal Adicto cocaina - 10 dias de abstinencia Cocaine Abuser (100 days) Adicto cocaina - 100 dias de abstinencia Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. Volkow ND, Hitzemann R, Wang C-I, Fowler IS, Wolf AP, Dewey SL. Long-term frontal brain metabolic changes in cocaine abusers. Synapse 11:184-190, 1992; Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey 5, Wolf AP. Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse 14:169-177, 1993.

30. 10 dias de Anfetamina em macacos Photo courtesy of NIDA from research conducted by Melega WP, Raleigh MJ, Stout DB, Lacan C, Huang SC, Phelps ME.

31. RECUPERAÇÃO DA FUNÇÃO CEREBRAL APÓS ABSTINENCIA PROLONGADA METANFETAMINA 1 mês abstinente METANFETAMINA 14 meses abstinente NORMAL

32. Memoria das drogas - craving Amygdalanot lit up Amygdalaactivated Anterior Posterior Filme sobre cocaina Filme neutro Nature Video Cocaine Video Photo courtesy of Anna Rose Childress, Ph.D.

33. NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO Resultante de: Neuroadaptaçõeshomeostáticas e alostáticas Reforço negativo da SA  automedicação Respostamotivacional(R-O) procura da recompensa Importância dohábito (S-R) Importância dosestímulos associados(S-S) Importância dasaliência do incentivo

34. Vulnerabilidade AMBIENTE BIOLOGIA/GENES Lar caotico, abuso sexual Uso e atitudes familiares Influencia dos colegas Atitudes da comunidade Fraco desempenho escolar Genetica Genero Hormonios Idade Transtornos mentais DROGA Via administrada Efeito farmacologico Uso precoce Disponibilidade Custo MECANISMOS CEREBRAIS ADIÇÃO

35. COMPARAÇÃO DE TAXAS DE RECAÍDA ENTRE ADIÇÃO E OUTRAS DOENÇAS CRONICAS

36. A adição é um fenômeno bio-psico-social e seu tratamento deve ser integrativo e analítico e não reducionista. (Kalant, 2009; Cunningham; McCambridge, 2011) “Somos o que repetidamente fazemos. A excelência, portanto, não é um efeito, mas um hábito”. “É fazendo que se aprende a fazer aquilo que se deve aprender a fazer”. (Aristóteles)

37. www.informalcool.org.br