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Modèles animaux en psychiatrie

I nserm Institut national de la santé et de la recherche médicale. Marika NOSTEN-BERTRAND. Modèles animaux en psychiatrie. Psychiatrie et modèles animaux. Plan. I- INTRO (définition, validité, spécificité de la psychiatrie)

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Modèles animaux en psychiatrie

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  1. Inserm Institut national de la santé et de la recherche médicale Marika NOSTEN-BERTRAND Modèles animaux en psychiatrie

  2. Psychiatrie et modèles animaux Plan • I- INTRO (définition, validité, spécificité de la psychiatrie) • Modèles animaux et Psychiatrie, H Verdoux et M Bourgeois, Monographies de l’ANPP, 1991, vol 5. • Psychiatric Genetics: search for phenotypes. Leboyer et al., TINS 21-3, 1998, 102-5. • I - De la Génétique à la Psychiatrie: • Invalidation du transporteur de la dopamine (DAT) • II - De la clinique à la souris: • Latéralisation comportementale • Anxiété • III - Conclusions

  3. « Un modèle est valide quand il mesure ce qu’il prétend mesurer » Soubrié et Simon, 1989 Validité: de construction d’aspect (face validity) Prédictive Modèles animaux Définition: « Compromis expérimental dans lequel un système expérimental simple est utilisé pour représenter un système beaucoup plus complexe et moins immédiatement accessible: l’animal pour représenter le patient, la coupe tissulaire pour le cerveau, … ». (Verdoux et Bourgeois, 1991) Catégorisations selon le but recherché: Modèles Homologues Identité étiologique Isomorphes Identité phénoménologique (Behavioral bioassays) Prédictifs Identification de thérapies (screening tests)

  4. Modèles prédictifs Porsolt swim test PST (nage forcée) Test de suspension (tail suspension TST) • Antidepressants: • Immobility  • Antidepressants: • Inactivity  • Swimming • Climbing 

  5. Psychiatrie et modèles animaux De la pharmacologie à la neuropsychiatrie génétique des modèles prédictifs aux modèles étiologiques Génétique Séquençage du génomes, génétique, moléculaire, … 2) Psychiatrie

  6. Modèles animaux de quelle maladie psychiatrique (schizophrénie, autisme, TOC,…)  ? I - Les maladies Psychiatriques • Absence de marqueur biologique spécifique Nosographie: critère diagnostique clinique (échelles d ’entretiens standardisées) => bonne fidélité mais quelle validité étiopathologique ? Leboyer et al, TINS, 1998

  7. Nouvelles approches phénotypiques • Chez les patients • “Symptômes candidats” • Composants du phénotype • qui ont une bonne «validité génétique» • ressemblance intra-familiale • identifient formes cliniques homogènes • augmente le risque familial • mode de transmission génétique • Associé à des gènes candidats • ex : age de début • conduites suicidaires • psychoses puerpuerales • cycle rapide • Chez les apparentés non-atteints • “ Endophénotypes ” • Marqueurs Biologique/cognitif/ • Electrophysiologique d’une • vulnérabilité génétique sous-jacente • plus fréquent chez les apparentés • indépendant de l’état • stable • mode de transmission génétique • associé à des gènes candidats • ex: P 300 • Transporteur 5HT Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998

  8. Assessing the Validity of an Animal Model of Deficient Sensorimotor gating in Schizophrenic Patients Exemple d’un « endophenotype » Prepulse Inhibition (PPI) 1-Face validity: Are the eliciting stimuli and response patterns of PPI similar across species? 2-Predictive validity: Can this model be used as a sensitive and specific screen of antipsychotic potency 3- Construct validity: does the model satisfy construct validity in a neurochemical domain? Swerdlow et al., 1994

  9. Modèles animaux de quelle maladie psychiatrique (schizophrénie, autisme, TOC,…)  ? Critères d ’efficacité d ’un modèle animal: 1/ Reproductibilité 2/ Prédictibilité: (informe sur les mécanismes sous-jacents) Identité phénoménologique / isomorphe (face validité ) = aucun intérêt et source de profonds malentendus Koob, 2000

  10. Lateralization Addiction Learning and memory… DAT QTLs DNA ships… Anxiety Lateralization Genetic analyse of complex traits Genetic-driven approach (reverse genetics) GENE PHENOTYPE Phenotype-driven approach (« forward genetics»)

  11. Activité locomotrice Activé Comportement d ’exploration Interactions sociales Anxiété Dépendance / addiction Apprentissage / mémoire ... Prise alimentaire, poids... Modèle souris Pauvreté du registre comportemental chez la souris

  12. Psychiatrie et modèles animaux Plan • I- INTRO (définition, validité, spécificité de la psychiatrie) • I - De la Génétique à la Psychiatrie: • Invalidation du transporteur de la dopamine (DAT) • DAT-KO et toxicomanie • DAT-KO et ADHD • DAT-KO et arrière-fond génétique • DAT-KO et plasticité • II - De la clinique à la souris: • Latéralisation comportementale • Anxiété • III - Conclusions

  13. Acc Dopamine and ... • 1- Addiction • Morphine • Cocaine • Nicotine • THC • Alcohol DA • 2- Schizophrenia • Neuroleptics: DA antagonists • Advers effects of DA agonists • 3- ADHD (Attention deficit and hyperactivity disorders) • DA receptor agonists...

  14. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) DAT = principal processus d’inactivation et de recyclage de la DA DAT DAT D1, D2 : récepteurs D1 et D2 de la dopamine ; DA : dopamine ; DAT : transporteur plasmique de la dopamine ; Dyn : pré-prodynorphyne ; SP : substance P ; TH : tyrosine hydroxylase ; tyr : tyrosine ; PPA : pré-proenképhaline A. D'après Giros (1996). (Giros et al., 1996)

  15. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et toxicomanie ? DAT: cible de la cocaïne • Modèles de toxicomanie chez la souris: • Auto-administration • Préférence de place conditionnée • Sensibilisation

  16. Autoadministration de cocaïne (iv) DAT(+/+) DAT(-/-) 20 20 15 15 Nombre d ’injections Nombre d ’injections 10 10 5 5 0 0 20 40 60 80 20 40 60 80 Temps (min) Temps (min) Rocha et al., 1998

  17. Préférence de Place Conditionnée Score (s) Sora et al., 1998

  18. 400 Cocaine (-/-) Cocaine (-/-) Caude Putamen N Accumbens Cocaine (+/+) Cocaine (+/+) Saline (-/-) Saline (-/-) Saline (+/+) Saline (+/+) 300 * * * * * * # * # # # # # # 200 # 100 0 0 60 60 120 120 180 180 time after treatment (min) time after treatment (min) Mesure de la dopamine libérée par microdialyse in vivo Carboni et al., 2001

  19. Reboxetine (-/-) Reboxetine (+/+) Saline (-/-) Saline (+/+) Microdialyse dans le N. Accumbens Préférence de Place Conditionnée DAT (+/+) 200 ** DAT (-/-) 160 Temps passé dans le compartiment associé (s) dopamine output % 120 80 0 60 120 180 40 0 -20 Time after treatment (min) Reboxetine Saline 400 Mécanismes de compensation moléculaire ? 300 * * * * * * * # # # # # # # 200 100 Effets de la Reboxetine (bloque NET) (Carboni et al., 2001)

  20. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et toxicomanie… • Rôle de la dopamine dans les effets renforçants de la cocaïne • Rôle spécifique du Nac • Modèle d’étude des mécanismes de compensation moléculaire

  21. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et ADHD (Attention Deficit and hyperactivity disorder) ?

  22. 400 DAT(+/-) * * 300 DAT(-/-) * Beam breaks 200 * * * * * 100 * 0 0 20 60 100 140 180 Time (min) SPONTANEOUS LOCOMOTION OF DAT(-/-) MICE WT

  23. DAT-KO model animal d’ADHD ? DAT-KO mice Hyper dopaminiergie constitutive et Hyperactivité locomotrice • Hyperactivité : locomotion, redressements, stéréotypies,… • Exacerbée par la nouveauté • Pas d’habituation; pas d’adaptation • Effets « calmant » des psychostimulants (methylphenidate, amphetamine, cocaine) • Rôle de la transmission sérotoninergique Gainetdinov et al., 1999

  24. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et Arrière-fond génétique

  25. B6xD2F1 (F1) WT ; HT ; KO TARGETED DAT MUTATION AND GENETIC BACKGROUND Backcross C57BL/6 (B6) Backcross DBA/2 (D2) WT B6 KO HT WT KO D2 HT

  26. Mutation du TDA et Arrière-fond génétique C57Bl/6 (B6) et DBA/2 (D2) « Processus Dopamine-dépendants »  Activité locomotrice spontanée  Réponse au stress  Performances cognitives  Consommation, addiction et dépendance aux drogues Auto-administration, préférence de place conditionnée, sensibilisation, etc... 1/ Sensibilité (Ex. aiguë) : 2/ Neuro-adaptation (Ex. chronique) : - Locomotion - Tolérance / Sensibilisation - Analgésie - Renforcement (positif / négatif) - Suppression de certain réflexes - Dépendance; Réponses au sevrage etc...

  27. B6 +/+ B6 +/- F1 +/+ F1 +/- D2 +/+ D2 +/- F1 -/- Survival (%) Weeks Effects of the genetic background (Morice et al., 2004)

  28. Poids au sevrage (g) Effects of the genetic background (Morice et al., 2004)

  29. Temps pour ramener un petit au nid (s) Génotype de la mère Effects of the genetic background (3) LACTATION ET COMPORTEMENT MATERNEL Petits vivants 24h après la naissance Génotype de la mère (Morice et al., 2004)

  30. Locomotion Redressements 3000 10000 2500 8000 2000 Cellules photoélectriques interrompues / 180 min 6000 1500 4000 1000 2000 500 0 0 +/+ +/- -/- +/+ +/- -/- ACTIVITE LOCOMOTRICE (1) ACTIMETRE

  31. ACTIVITE LOCOMOTRICE (2) OPEN-FIELD Nombre de carrés traversés Temps (min)

  32. CONCLUSIONS • Effets de l ’arrière-fond génétique sur l ’expression de la mutation DAT • Variables physiologiques • survie, • développement pondéral, • lactation • Variables comportementales • comportement maternel, • activité locomotrice spontanée, • réponse aux drogues en aiguë et en chronique  Identification de gènes modifieurs

  33. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et Plasiticité ?

  34. LEARNING PHASE • Duration : 1 min 30 sec ; • J1 = 1 trial, 2 trials per day (5-7 days) • Variables : • Inactivity (s) • Speed (cm/min) • Latency (s) • Distance (cm) • N successful trials/total • PROBE TEST • Duration : 1 min • Variables : • Distance (%) in the 4 quadrants • Annulus crossings SPATIAL VERSION Plateform : fixed position CUED VERSION Plateform : variable position MORRIS WATER MAZE

  35. MORRIS WATER MAZE - SPATIAL VERSION ACQUISITION TRIALS PROBE TRIAL Distance (cm) Distance (%) Quadrants Successful trials (proportion) Annulus crossings Days Platforms

  36. MORRIS WATER MAZE - REVERSAL LEARNING ACQUISITION TRIALS PROBE TRIAL Distance (cm) Distance (%) Quadrants Successful trials (proportion) Annulus crossings Days Platforms

  37. MORRIS WATER MAZE : CUED VERSION FIXED PLATFORM SPONTANEOUS CUED VERSION HABITUATION TO THE OBJET Distance (cm) Successful trails (proportion) Days Days Days

  38. CUED VERSION: EFFECT OF HALOPERIDOL TREATMENT SPONTANEOUS HALOPERIDOL (0,075 mg/kg) Distance (cm) Distance (cm) Successful trials (proportion) Successful trials (proportion) Days Days

  39. DAT-KO mice and cognitive functions Morris Water maze • Delayed spatial learning and normal spatial memory • Deficit in the reversal learning • Deficit in the cued version  Reversible by haloperidol Other tests • Radial maze:  perseverative errors (Gainetdinov, 1999) • Open field:  repeated motor sequences, non focal (Ralph, 2001) • Social interactions: limited behavioural repertoir (Rodriguiz, 2003) Hyperdopaminergia: loss of behavioural flexibility

  40. Synaptic plasticity • 8 WT et 11 KO • Hippocampus slices (400 µm) • Stimulation of the Schaffer collaterals • Extracellular recordings form the pyramidal CA1 cells

  41. Postsynaptic function AMPA NMDA (- Mg2+, +NBQX) Amplitude du fEPSP (mV/ms)  Basal glutamatergic transmission is normal in DAT-KO mice

  42. Long-term potentiation: LTP TBS (100Hz)  Enhanced LTP in DAT-KO mice

  43. Long-term depression: LTD LFS (2 Hz)  Deficit LTD in DAT-KO mice

  44. Last 15 min 160 140 120 100 Moy dernier 1/4h 80 60 40 20 0 WT KO Génotype LTP with haloperidol (1µM) TBS (100Hz)

  45. 120 100 80 Moy dernier 1/4h 60 40 20 0 WT KO Génotype LTD with haloperidol (1µM) Last 15 min LFS (2 Hz)  LTD Deficit is reversible by haloperidol

  46. DAT-KO and synaptic plasticity CA1 hippocampus • Normal glutamatergic transmission • LTP facilitation • LTD Déficit  Reversible by DA antagonists Nucleus accumbens • LTP facilitation (Yao et al., 2004) Hyperdopaminergia: loss of bidirectional synaptic plasticity

  47. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et Plasiticité ? Hyperdopaminergia Behavioural flexibility Synaptic plasticity Mental rigidity, perseveration and Inabiblity to adapt behaviours to context Schizophrenia, ADHD, Parkinson’s disease, …

  48. Souris DAT-KO Conclusions  Neurobiologie: Interaction DA / autres systèmes...  Psychiatrie clinique: Endophénotypes potentiels  Génétique: Traits complexes Multigénique, hétérogénéité génétique Effet d’apistasie

  49. Genetic analyse of complex traits Genetic-driven approach (reverse genetics) GENE PHENOTYPE Phenotype-driven approach (« forward genetics»)

  50. Psychiatrie et modèles animaux Plan • I- INTRO (définition, validité, spécificité de la psychiatrie • I - De la Génétique à la Psychiatrie: • Invalidation du transporteur de la dopamine (DAT) • II - De la clinique à la souris: • Latéralisation comportementale • Anxiété • III - Conclusions

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